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PRESENTACIÓN DE UN PACIENTE

ADRENOLEUCODISTROFIA LIGADA AL CROMOSOMA X

Autores: Ronald M. Casimiro Fernández de la Vega*
Yaíma Zúñiga Rosales*
Leimis Herrera Calzadilla**

* Estudiante del 6to año de Medicina FCM "Mariana Grajales Coello".
** Estudiante del 2do año de Licenciatura en Enfermería FCM "Mariana Grajales Coello".

INTRODUCCIÓN

Las Leucodistrofias son enfermedades desmielinizantes en las que se afecta la síntesis o mantenimiento de la mielina por un defecto determinado en los genes. La Adrenoleucodistrofia incluye dos trastornos determinados por defectos genéticos que producen disfunción de las glándulas suprarrenales y la mielina del sistema nervioso central. Existen dos tipos distintos de Adrenoleucodistrofia: la denominada neonatal y la forma ligada al cromosoma X, esta última conocida anteriormente con el término de Enfermedad de Schilder, descrita entre 1911 y 1924 como una variedad relacionada con la Esclerosis Múltiple, que gracias al descubrimiento de que algunos pacientes tenían fallo en la función de la glándula suprarrenal, se llegó a la descripción de la Adrenoleucodistrofia como una enfermedad independiente, con relación familiar y ligada al sexo, por el doctor Michael Blaw en 1971(1). Actualmente la Adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X se clasifica dentro de las enfermedades peroxisomales y a su vez en el grupo que incluye los trastornos en los que el defecto se debe a una enzima peroxisomal aislada. Presentamos a continuación un paciente que cumple criterios clínicos, analíticos e imagenológicos de Adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X, variedad fenotípica cerebral infantil, forma de presentación más frecuente.

Presentación del paciente

ECM, de 12 años de edad, masculino, mestizo, sin antecedentes patológicos personales de interés, que muestra desde muy pequeño avidez por la sal y cansancio fácil a los esfuerzos físicos. Aproximadamente a los cuatro años de edad comenzó con hiperpigmentación cutánea que se evidencia en fotografías del niño a diferentes edades (fig. 1 y 2). A los 8 años, a partir de la reducción de la ingestión de sal en la dieta presentó un cuadro de astenia, somnolencia marcada, vómitos, hipotensión, epigastralgia e hipotermia, por lo que se hace necesaria su hospitalización. Conjuntamente aparecen cambios de conducta, hiperactividad, trastornos auditivos y visuales.
En el examen físico se constata hiperpigmentación en la piel, fundamentalmente en las zonas de roce y las mucosas (gingival, yugal, paladar y lengua). Al examen físico psiquiátrico aparece juicio alterado, enlentecimiento y disgregación del pensamiento, perseverancia, irritabilidad, disforia, labilidad afectiva, pérdida del interés y retraimiento. En el examen físico neurológico se constata lenguaje tropeloso, disminución de capacidad de memoria y atención, alteraciones de las funciones psíquicas superiores, disminución de la fuerza muscular, hiperreflexia de miembros inferiores con aumento del área reflexógena y respuesta clonoide patelar predominantemente del miembro inferior izquierdo, no Babinsky, hipoacusia bilateral, disminución de reflejos pupilares, anisocoria, fondo de ojo: papilas de bordes definidos, muy pálidas en toda su extensión..
Se le realizan complementarios:
* Hematología y hemoquímica: normales.
* Ultrasonido abdominal: órganos abdominales sin alteraciones.
* Prueba de sobrecarga de agua:
Diuresis matutina: 280 cc
Total de líquido ingerido: 480 cc
Diuresis 1ra hora: 50 cc
Diuresis 2da hora: 30 cc
Diuresis 3ra hora: -
Diuresis 4ta hora: -

Resultado: Prueba de sobrecarga de agua patológica.
* Determinación de ácidos grasos de cadena larga : Anormalidades bioquímicas compatibles con el diagnóstico de Adrenoleucodistrofia ligado al cromosoma X de forma cerebral.
* E.E.G: disfunción global de regiones frontotemporal predominantemente en hemisferio izquierdo.
* PESS de nervio mediano: Por estimulación del nervio mediano derecho e izquierdo. Se obtiene potencial cortical al estimular el nervio mediano izquierdo con registro en C4 con latencia de N20 de 26,9 ms. Para el mediano derecho con registro en C3 no se obtuvo respuesta cortical.
Conclusiones: Bloqueo en conducción aferente de vía sensorial por probable lesión cortico-subcortical desmielinizante a predominio izquierdo.
* Audiometría: hipoacusia neurosensorial bilateral.
* TC de cráneo: lesiones hipodensas periventriculares en regiones occipitales con cisterna magna amplia.
* TC de cráneo (evolutiva): dilatación del 4to ventrículo. Imágenes hipodensas en la sustancia blanca del cerebelo y de las mitades posteriores de ambos hemisferios en forma de alas. En cortes altos hay áreas hipodensas bilaterales en la sustancia blanca de ambos hemisferios. Las lesiones no captan contraste significativamente.
* RMN: Lesiones nodulares hiperintensas periventriculares que predominan en regiones parietoccipitales, marcada dilatación de la cisterna magna.

Evolución del paciente
Aproximadamente en un período de ± 1.5 años hay profundización de los síntomas con deterioro progresivo de la agudeza visual y discriminación auditiva hasta la pérdida por completo de las mismas. Dificultad para la marcha, crisis convulsivas tonicoclónicas generalizadas, imitación de animales y posturas viciosas (figura 5), inversión del ciclo sueño-vigilia. En el examen físico se constata ausencia del lenguaje, disminución de la capacidad intelectual, cuadriparesia, hipotonía, hiperreflexia patelar simétrica y aquileana con respuesta clónica de ambos tobillos. Babinsky bilateral, hiperreflexia generalizada con aumento del área reflexógena, sordera bilateral y amaurosis. Posteriormente aparece dificultad para deglutir los alimentos, por lo que es necesario colocar sonda nasogástrica, estado aparentemente vegetativo, caquéctico, con rigidez y espasticidad muscular de miembro, presentando frecuentemente crisis adrenales, convulsivas e infecciones respiratorias (figura 6).

DISCUSIÓN

La Adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X (ALD- X) es un trastorno determinado genéticamente, que se asocia con una acumulación de ácidos grasos saturados de cadena muy larga y disfunción progresiva de la corteza suprarrenal y la sustancia blanca del sistema nervioso. Es el trastorno peroxisomal más frecuente, y muestra una amplia gama de expresiones fenotípicas(tabla #1), que difieren ampliamente en la edad de comienzo (fig.7) y el pronóstico (fig.8). La relativa frecuencia de las distintas formas clínicas es todavía un tema polémico, afecta a todas las razas y la incidencia estimada es de 1 de cada 20 000 a 1 de cada 50 000 habitantes (3). A menudo, pueden presentarse amplias variaciones fenotípicas dentro de la misma descendencia o incluso dentro del mismo núcleo familiar. Las formas de la enfermedad algo más discretas en el adulto son más propicias a subdiagnosticarse (2).
La forma rápidamente progresiva cerebral infantil se caracteriza por una desmielinización asociada con una respuesta inflamatoria y una acumulación de citoquinas, como el factor alfa de necrosis tumoral en los astrocitos. Las manifestaciones iniciales pueden no distinguirse de los trastornos de déficit de atención, que son más frecuentes, no obstante, una vez que el déficit neurológico o cognitivo se manifiesta, la enfermedad progresa con mucha rapidez 2)(3).
La principal anomalía bioquímica en la ALD-X es la acumulación de ácidos grasos saturados, no ramificados de cadena muy larga (VLCFA del inglés very-long chain fatty acids) principalmente ácido hexacosanoico(C26:0), pentacosanoico(C25: 0) y tetracosanoico( C24: 0) en los tejidos y líquidos corporales. Esta acumulación de ácidos grasos se debe a un déficit, determinados genéticamente de la capacidad de degradarlos, función esta que realiza normalmente en el peroxisoma. El déficit bioquímico clave parece residir en la alteración de la función de la Lignoceroil-CoA ligasa peroxisómica, la enzima que cataliza la formación del derivado de coenzima A de los ácidos grasos de cadena muy larga. El defecto génico da lugar a un defecto en la formación de una proteína de membrana peroxisómica, un miembro de la familia de proteínas transportadoras ABC, que se piensa es necesaria para la importación de la Lignoceroil-CoA ligasa en el peroxisoma (2)(3).
El gen defectuoso en la ALD- X se ha localizado en el cromosoma Xq28. Se han identificado una centena de mutaciones distintas en el gen de la ALD, la mayoría de las familias poseen una mutación privada, es decir, única para dicha familia. La amplia variedad de mutaciones y las dificultades técnicas para identificar algunas de ellas limitan el potencial de las técnicas moleculares en el diagnóstico, pero el de las familias donde la naturaleza de la mutación ya se ha determinado, los estudios inmunocitoquímicos y el análisis de la mutación son de gran valor para el diagnóstico prenatal y la identificación de heterocigóticos (2)(3).
Se han propuesto dos mecanismos que expliquen la afectación cerebral en la ALD-X, la acumulación de las VCLFA aumenta la viscosidad de las membranas de los eritrocitos, en modelos de membrana alteran la estructura de estas y su estabilidad. Aunque no está probado, es posible que estas alteraciones de las membranas se produzcan en el sistema nervioso, la sorprendente variedad fenotípica se correlaciona con el grado de respuesta inflamatoria. Ni la rapidez de la progresión ni la presencia de actividad inflamatoria se relaciona con la gravedad del defecto bioquímico, o la naturaleza o localización de la mutación. Los análisis de segregación sugieren que la acción de un gen autosómico modificado es la explicación más probable de la variedad fenotípica, aunque otras investigaciones sugieren la acción de un factor ambiental aún no identificado (2).
La disfunción suprarrenal es probablemente una consecuencia directa de la acumulación de VCLFA. Las células de la zona fasciculada se distienden por la acumulación de lípidos anormales. El colesterol esterificado con VCLFA es relativamente resistente a las hidrolasas estimuladas por la ACTH y ello limita la capacidad de conversión del colesterol en esteroides endocrinológicamente activos, comprobándose, además, disminución de las respuestas a la ACTH, en cultivos de células adrenales por la alteración de los receptores de membrana (2).
En el estudio anatomopatológico pueden observarse unas inclusiones citoplasmáticas laminares características, mediante la microscopía electrónica en las células de la corteza suprarrenal, las células de Leydig testiculares y los macrófagos del sistema nervioso (fig.9). Es probable que estas inclusiones estén formadas por colesterol esterificado con ácidos grasos de cadena muy larga. Son más destacadas en la zona fasciculada de la corteza suprarrenal, que inicialmente se distiende por lípidos y posteriormente se atrofia.
El sistema nervioso de los pacientes con una ALD cerebral infantil presentan unas lesiones desmielinizantes agudas y relativamente simétricas, desmielinización segmentaria en bulbos de cebolla, que afectan muy intensamente a las regiones parietooccipitales. Además, se produce una infiltración perivascular de linfocitos a los que se les ha atribuido la génesis del proceso inflamatorio en esta entidad. La mayor parte de los demás tejidos se mantienen intactos. Los peroxisomas son normales en su número y estructura (3).
En la forma cerebral infantil de la ADL, los síntomas se aprecian por primera vez en la mayoría de los casos entre los 4 y 8 años de edad, y las formas de presentación más tempranas debutan a los dos años. Las manifestaciones iniciales más frecuentes son la hiperactividad con empeoramiento progresivo del rendimiento escolar. A menudo existe un deterioro de la discriminación auditiva, aunque se mantiene la percepción del tono y deterioro de la orientación espacial. Otros síntomas son las alteraciones visuales, la ataxia, la mala caligrafía, crisis convulsivas y estrabismo. Las alteraciones visuales se deben a menudo a una afectación de la corteza cerebral, que da lugar a una capacidad visual variable y aparentemente poco constante. Las crisis convulsivas se producen en casi todos los pacientes y pueden constituir la primera manifestación de la enfermedad. Los síntomas de disfunción suprarrenal, en la mayoría de los pacientes, solo se identifica después que se haya diagnosticado el trastorno a causa de los síntomas neurológicos. Se observan generalmente náuseas y vómitos que pueden llevar al paciente a un estado de deshidratación grave, hipotensión postural, astenia, pérdida de peso, debilidad muscular, avidez por la sal e hiperpigmentación leve de la piel y mucosas, principalmente zonas de roce, cicatrices, areolas y pezón, labios, lengua y encías. La ALD cerebral de la infancia tiende a progresar de manera rápida con un aumento gradual de la espasticidad y la parálisis, el deterioro visual y auditivo y pérdida de la capacidad del habla o la deglución. El intervalo de tiempo medio transcurrido entre el primer síntoma neurológico y un estado aparentemente vegetativo es de 1.9 ± 2 años. Los pacientes pueden continuar en este estado aparentemente vegetativo durante 10 años más (3)(4)(5).
El dato de laboratorio más específico e importante es la demostración de unas concentraciones anormalmente elevadas de ácidos grasos de cadena muy larga en el plasma, los hematíes y los fibroblastos en cultivos. El análisis debe realizarse en un laboratorio con experiencia en esta técnica especializada. Se obtiene resultado positivo en todos los pacientes varones con una ALD-X y en aproximadamente un 85% de las mujeres portadoras (3)(7). Los pacientes con una ALD cerebral de la infancia presentan lesiones cerebrales en la sustancia blanca que son características en cuanto a su localización y patrones de atenuación en la TC o la RM. En un 80% de los pacientes, las lesiones son simétricas y afectan la sustancia blanca periventricular de los lóbulos occipitales y parietales posteriores. Las imágenes de TC sin contraste ponen de manifiesto la presencia de zonas de hipodensidad bilaterales en esta localización. La segunda característica se observa después de la inyección (intravenosa) de un medio de contraste, es la identificación de una guirnalda de medio contraste acumulado junto a las lesiones hipodensas posteriores y por detrás de ellas. Esta zona corresponde a las áreas de infiltración perivascular intensa en los lugares en que se rompe la barrera hematoencefálica. La RM proporciona una delimitación más clara que la TC de la sustancia blanca normal y anormal. Las anomalías por RM preceden a los hallazgos clínicos(2)(3). Los estudios con SPECT cerebral( Tomografía Computarizada con Emisión de Fotón Unico) han demostrado áreas de hipoperfunción, no obstante, esta técnica se ha utilizado poco en el estudio de estos enfermos, a pesar de que muestra un área de afectación mayor que la demostrada por la TC o la RM, razón por la cual algunos autores sugieren que podría tener un papel importante en la predicción precoz de la progresión de la enfermedad (6).
El EEG muestra un trazado anormal caracterizado por la pobreza en organización del ritmo alfa y la presencia de actividad lenta de la banda Theta, congruente con compromiso de la sustancia blanca cortical global. Los PESS son muy útiles para monitorizar la enfermedad pues demuestran una relativa superioridad en la detención de lesiones en la médula espinal con respecto a los métodos imagenológicos (6).
El deterioro de la función suprarrenal puede diagnosticarse pues más del 85% de estos pacientes presentan niveles elevados de ACTH en el plasma y una elevación de la concentraciones plasmáticas de cortisol inferiores a la normal después de la inyección intravenosa de 250 (g de ACTH, aunque utilizando técnicas más sencillas como la Prueba de Sobrecarga de Agua se demuestra la diuresis inadecuada fundamentándose en que los pacientes con insuficiencia suprarrenal son incapaces de eliminar un volumen grande de agua a un ritmo normal, por deficiencia de producción de glucocorticoides, lo cual afecta el filtrado glomerular. Normalmente la cantidad de orina eliminada es de un 70% del volumen de agua ingerida (3)(4).

TRATAMIENTO

Los pacientes con ADL requieren la aplicación de un programa de tratamiento global y la participación en el mismo de la familia, el médico y la enfermera de la familia, de las autoridades escolares y equipo multidisciplinario formado por un pediatra, endocrino, neurólogo, psicólogo, fisioterapeuta, nutriólogo y genetista. El médico de Atención Primaria debe garantizar la continuidad de los cuidados a lo largo de todo el proceso, consensuar actuaciones con otros profesionales del equipo, mantener una relación fluida con otros niveles asistenciales, control de síntomas, apoyo emocional y educacional, así como la comunicación e información a la familia.
El ensayo de ácidos grasos de cadena muy larga permite identificar al 85% de las mujeres portadoras y la exactitud de la identificación de portadoras puede aumentar con el empleo de las sondas ADN DXS-52. El diagnóstico prenatal de los fetos del sexo masculino afectado puede hacerse mediante la determinación de las concentraciones de ácidos grasos de cadenas muy largas en cultivos de amniocitos o células de vellosidades coriónicas. Bajo circunstancias donde el diagnóstico sea dudoso, la combinación de métodos tales como el análisis del DNA de madre heterocigótica, y el análisis bioquímico, inmunocitoquímico y del DNA de las células fetales constituye un método seguro del diagnóstico prenatal de ALD-X. Si se identifica un nuevo paciente con ALD-X debe elaborarse un árbol genealógico detallado e intentarse la identificación de todas las mujeres con riesgos de ser portadoras y de los varones afectados (3).
La terapia sustitutiva con esteroides adrenales son una parte absolutamente esencial del tratamiento de todos los enfermos con ALD-X. Esta terapéutica no altera la progresión neurológica, pero previene la discapacitación y muerte debido a crisis addisonianas. Los medicamentos que son recomendados son: Acetato de Cortisona (glucocorticoide), Acetato de fludrocortisona (mineralocorticoide) más comúnmente conocido como Florinef. Las dosis de estos medicamentos deben incrementarse en períodos o situaciones de estrés, como traumatismos, enfermedades e intervenciones quirúrgicas. Periódicamente deben realizarse mediciones de la función adrenal como mínimo a intervalos de 1 año (3)(4)(8).
El tratamiento dietético se basa primeramente en la restricción en la dieta de VLCFA saturados, por lo que el especialista en nutrición debe realizar un esquema nutricional con una correcta orientación en su uso a los familiares, para la elaboración de los alimentos, las dietas de intercambio y facilitar la obtención de los mismos (tabla #2).
Los ácidos grasos monoinsaturados como el Aceite Oleico (C18:1 omega 9) y el Aceite Erucico (C22:1 omega 9) reducen los niveles de los ácidos grasos de cadena muy larga (VLCFA) saturados. Se cree que estos ácidos grasos monoinsaturados compiten con los precursores saturados, que se elongan hasta los VLCFA saturados tóxicos por un sistema de elongación microsomal (8).La administración oral de Aceite Oleico en una mezcla de 4:1 de Aceite Oleico y Ac. Erucico, más conocido como Aceite de Lorenzo, conducen a una sorprendente reducción del nivel de C26:0 en plasma. En los enfermos con afectación neurológica el tratamiento dietético ha tenido poco o ningún efecto en la progresión clínica (3)(8). Actualmente se desarrolla un estudio para determinar si la administración del Aceite de Lorenzo a enfermos neurológicamente asintomáticos puede reducir la frecuencia y la gravedad de la subsiguiente discapacitación neurológica. A medida que progresa la leucodistrofia la regulación del tono muscular y el respaldo de la función muscular-bulbar pasa a ser una preocupación importante. El Baclofeno (miorrelajante de acción en la segunda motoneurona) en dosis gradualmente creciente es el producto farmacológico más eficaz para el tratamiento de los espasmos musculares dolorosos episódicos de carácter agudo. Al perderse el control muscular-bulbar, la mayoría de los pacientes requieren la administración de los alimentos por sonda nasogástrica o una intervención quirúrgica como la gastrostomía o la esofagostomía lateral. Las convulsiones pueden ser focales o generalizadas, generalmente responden con facilidad a la medicación anticonvulsiva estándar (3).
Las alteraciones del ciclo sueño- vigilia puede mejorar con el empleo juicioso por la noche de sedantes como el Hidrato de Cloral, el Fenobarbital o la Difenhidramina.
El trasplante de médula ósea (TMO) se practica en la ALD-X porque las células derivadas de la médula ósea normal son capaces de metabolizar los VLCFA y sí entran en el sistema nervioso central. El mecanismo de dicho efecto no está claro aún. Se postula que los macrófagos normales derivados del donante y las células microgliales reducen los niveles de los VCLFA en el cerebro y de esta manera disminuye su papel patogénico. Las decisiones sobre cuando recomendar TMO son difíciles y requieren una cuidadosa comprobación de la situación clínica, así como la disponibilidad de donantes suficientemente compatibles y de experiencia en el centro donde se realice el trasplante. Está indicado principalmente en los enfermos en estadío inicial de la forma cerebral infantil de la ADL-X y se contraindica, en enfermos sin evidencia clínica y una RMN cerebral normal pues más de la mitad de estas personas escapan de la forma grave de la enfermedad, incluso sin tratamiento y no es apropiado someterlos al riesgo de TMO, pues se asocia con una mortalidad de un 10-20 %, incluso en circunstancias favorables. No se recomienda además en aquellos pacientes en cuya incapacitación neurológica es ya avanzada con pérdida del coeficiente intelectual, alteración significativa de la visión, alteraciones de la marcha y de la coordinación.

Dieta. Anexo 1.HACER UNA TABLA
Alimentos Permitidos
Carnes y aves
Ternera y cordero muy magros, carne blanca de pollo y pavo, conejo, jamón, bacón y cerdo muy magros.
Pescados
Pescado blanco sin piel ( lenguado , merluza, bacalao, rape ... ) atún en agua, crustáceos (gambas, langostinos )
Huevos
Sólo la clara
Leche y productos lácteos
Leche y yogurts descremados, queso descremado.
Grasas
Sólo las indicadas.
Harina y cereales
Harina blanca, maicena, arroz, taploca, harina de arroz, cornflakes, krispies de arroz.
Pan y panecillos blancos. Galletas secas.
Pasta italiana blanca (macarrones, fideos, espaguetis)
Legumbres ( lentejas, garbanzos, judías, guisantes)
Postres
Gelatinas, sorbetes, postres lácteos hechos con leche descremada, yogurts descremados
Frutas
Toda clase de frutas - frescas, en almíbar, congeladas y secas
Zumos de frutas
Verduras
Toda clase de verduras y hortalizas frescas y congeladas.
Bebidas
Té, café, infusiones, saborizantes para batidos. Refrescos y jarabes.
Azúcares
Azúcar, mermeladas, confituras, gomas y chicles.

Alimentos prohibidos
Carnes y aves
Cortes de carnes con grasa, salchichas, hamburguesas, embutidos en general, patés.
Pescados
Pescado azul (sardinas, arenques, salmón, boquerones). Pescado en conserva con aceite.
Huevos
Yema de huevo
Leche y productos lácteos
Leche entera, leche semidescremada, leche evaporada y condensada, nata, crema de leche, queso en general
Grasas
Todos menos los permitidos, mantequilla, margarina, mayonesas, salsas en conserva, las indicadas.
Harina y cereales
Harina integral, avena, arroz integral.
Cereales de desayuno integrales tipo All Bran, Bran flakes,Weetabix,muesli,cereales con frutas y frutos secos.
Cereales integrales. Pan, biscottes y panecillos integrales, productos de bollería, pastelería y galletas en general.
Pasta italiana con huevo, espinacas y preparados comercialmente.
Aperitivos.
Postres
Yogurts y postres lácteos (flanes y natillas) elaborados con leche entera o semi descremada. Postres hechos con nata y frutos secos. Helados "Petit suisse".
Frutas
Aguacate, olivas.
Frutos secos de todas clases: avellanas, almendras, cacahuetes
Verduras
Patatas fritas caseras o de bolsa. Verduras preparadas comercialmente en salsas.
Bebidas
Batidos de leche entera o semi descremada, preparados basándose en chocolate o cacao
Azúcares
Mantequilla de cacahuete, cremas de chocolate.
Chocolate, bombones, toffees, caramelos con frutos secos de toda clase.

BIBLIOGRAFÍA

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