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Artículo Original

Tuberculosis Pulmonar

Autores: Ernesto Sanz Martínez
Yanelys Navarro Chávez
Eduardo Ruiz Miranda


RESUMEN

En el presente trabajo se hace un recorrido por la historia del descubrimiento del bacilo de Koch agente causal de la tuberculosis, hasta las más recientes investigaciones sobre este tema.
Se profundiza en los efectos fisiopatológicos de esta enfermedad, en el proceso de contagio y desarrollo de la tuberculosis, relacionada con el Mecanismo de Ventilación y del Sistema Inmune del organismo, aspectos que son muy importantes como base para una buena comprensión de dicha afección.
Se establecen conclusiones con el objetivo de resumir los aspectos más importantes del trabajo y emitir nuestras opiniones acerca del tema en cuestión.

INTRODUCCION

En nuestro trabajo abordaremos acerca de una enfermedad infectocontagiosa catalogada entre una de las más asesinas, que le ocasiona la muerte a millones de personas anualmente en el ámbito mundial.
La enfermedad que lleva el nombre de tuberculosis es conocida desde la más remota antigüedad, y se supone que es tan antigua como el hombre mismo. Sus características y su trasmisibilidad se conocieron desde antes del ano 1000 a.n.e. Los médicos de la antigüedad la llamaron tisis, Hipócrates en sus afirmaciones ya se refiere a la tuberculosis y el concepto que de ella tenía era tan exacto que al describirla, dice: " al vómito de sangre sigue la tisis" .
La palabra tuberculosis fue empleada por primera vez en l834, cuando aún el diagnóstico de la enfermedad seguía basándose en sus síntomas.
En l865 Villemin demostró la contagiosidad de la enfermedad, mediante experiencias en animales inoculados con material obtenidos de enfermos conocidos. El descubrimiento del bacilo productos de la tuberculosis en el ano l842 por el sabio alemán Robert Koch, proporcionó las pruebas irrefutables de que este germen constituía la única causa de la enfermedad y que podía demostrarse al examinar el esputo de los enfermos tuberculosos(9).
El agente microbiano es el MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS; el conocimiento de su biología ha permitido los grandes procesos sobre el control de la misma, afecta apersonas entre los 14 y 45 años en regiones donde es necesario tener presente los factores socioeconómicos, que pueden concretarse en lo que constituye el nivel de vida, su nutrición, estructura de la vivienda y condiciones higiénicas.(21)
Se pensó que la enfermedad podría controlarse y ser radicada, sin embargo, cada año enferman aproximadamente 8 millones de personas, cobrando al rededor 3 millones de vida. Actualmente el agente de la tuberculosis causa más morbilidad y mortalidad que cualquier otro microorganismo patógeno en el mundo. Internacionalmente la tuberculosis ha mantenido una evolución desfavorable a partir de la década del 80, a expensas del crecimiento marcado en África, Sudeste Asiático y Pacifico Oriental. En la actualidad afecta no solo la salud, la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha manifestado que este fenómeno se debe a la crisis económica por la que atraviesan estos países, a la perdida de prioridad de los Programas Nacionales de Control de la Enfermedad, al incremento acelerado del SIDA y a la aparición de cepas resistentes.
(14)
Antes de l959 no existía como tal el Programa Nacional de Control de la Tuberculosis, solo se ejecutaban actividades parciales y escasas, basadas en el tratamiento sanitario sin enfoque epidemiológico, no se realizaba la radiografía como diagnostico, la vacunación alcanzaba cifras poco significativas para la prevención en la infancia.
Actualmente la tuberculosis es objeto de una vigilancia y control intensificado en el territorio nacional, por el comportamiento ascendente de su intensidad. Por tal motivos la Dirección Nacional de Epidemiología en coordinación con la Comisión Técnica realizó una actualización del Programa en función de la situación epidemiológica existente. Cuba posee una de las tasas más bajas de toda América(16).

OBJETIVOS

Objetivo General:
· Contribuir al conocimiento fisiopatológico de la tuberculosis pulmonar.

Objetivos Específicos:
· Mostrar cómo funciona la mecánica de la ventilación y su relación con la enfermedad.
· Describir las respuestas del Sistema Inmune antes la presencia del M. Tuberculosis


MECANICA DE LA VENTILACION PULMONAR

Los pulmones pueden expandirse y contraerse de dos maneras, una por movimiento hacia abajo del diafragma para alargar y acortar la cavidad torácica y otro por la elevación y descenso de las costillas para aumentar y disminuir el diámetro anteroposterior de la cavidad torácica. La respiración normal tranquila se logra casi totalmente por el primero de ambos sistema, es decir por movimiento del diafragma. Durante la inspiración, la contracción del diafragma tira de las superficies inferiores de los pulmones hacia abajo. Después, durante la espiración del diafragma se limita a relajarse y es el retroceso elástico de los pulmones de la pared torácica y de las estructuras abdominales el que comprime los pulmones.
Durante la respiración enérgica la fuerza elástica no tiene la potencia suficiente para provocar la espiración rápida necesaria, de forma que la fuerza adicional necesaria se logra principalmente mediante la contracción de los músculos abdominales, que empujan el contenido abdominal hacia arriba contra la superficie inferior del diafragma.
El segundo método de expandir los pulmones es elevar la caja torácica, esta maniobra expande los pulmones debido que en la expansión natural de reposo las costillas se dirigen hacia abajo, lo que permite que el esternón caiga hacia atrás, hacia la columna vertebral. Pero cuando la caja torácica se eleva las costillas se proyectan casi directamente hacia adelante, de forma que el esternón se dirige hacia adelante, lejos de la columna.
Los músculos más importantes que elevan la caja torácica son los intercostales externos, pero también contribuyen el músculo esternocleidomastoideo, los serratos anteriores que levantan muchas costillas y los escálenos que levantan las dos primeras costillas. Los músculos que tiran de la caja torácica hacia abajo son los rectos abdominales que tienen efecto poderoso de tirar hacia abajo las costillas inferiores a la vez, junto con los restantes músculos abdominales comprimen el contenido abdominal hacia arriba contra el diafragma, además participan en esta función los músculos intercostales internos.
El pulmón es una estructura elástica que tiende al colapso y expulsa todo su aire por la traquea si no existe fuerza que lo mantiene inflado además no hay fijación entre el pulmón y las paredes de la caja torácica, excepto en el lugar en el que esta suspendido del mediastino por el hilio. Por el contrario el pulmón flota literalmente en la cavidad torácica, rodeado de una capa fina de líquido pleural que lubrica los movimientos de los pulmones en el interior de la cavidad.
La presión pleural es la presión del líquido en el estrecho espacio que existe entre la pleura pulmonar y la pleura de la pared torácica y como existe una ligera aspiración, esto significa que exista una pequeña presión negativa. Durante la inspiración normal la expansión de la caja toráxico tira de la superficie de los pulmones con más fuerza y crea una presión aun más negativa. La presión alveolar es la presión en el interior de los alvéolos pulmonares. Cuando la glotis está abierta y no fluye aire al interior ni al exterior de los pulmones, las presiones en todas las partes del árbol respiratorio hasta los alvéolos, son iguales a la presión atmosférica, que es considerada de 0 cm de agua. Para originar un flujo de aire hacia adentro en la espiración, la presión de los alvéolos debe caer a un valor discretamente inferior al de la presión atmosférica, en la inspiración normal la presión alveolar disminuye aproximadamente a -1 cm de agua. Esta presión ligeramente negativa basta para mover 0.5 Litros de aire al interior de los pulmones de 2 segundo que dura aproximadamente la inspiración.
Durante la espiración ocurre lo contrario, la presión alveolar se eleva hasta +1 cm de agua aproximadamente, y esto hace salir 0.5 litros de aire inspirado fuera de los pulmones durante 2 o 3 segundo de la espiración.
La presión transpleural es la diferencia de presión entre la alveolar y la presión pleural. Es la diferencia de presión entre los alvéolos y las superficies externas de los pulmones, y es una medida de la fuerza elástica de los pulmones que tienden a colapsar los pulmones en cada grado de expansión, denominada presión de retroceso elástico.
El grado de expansión de los pulmones por unidad de incremento de presión tras pulmonar se denomina distensibilidad que esta determinada por las fuerzas elásticas de los pulmones. Que estas pueden dividirse en dos partes, las fuerzas elásticas del propio tejido pulmonar y la fuerza elástica causada por la tensión superficial del líquido que reviste las paredes interiores de los alvéolos. La fuerza elástica del tejido pulmonar está determinada principalmente por las fibras elásticas y colágenas entre lazadas entre en el parénquima pulmonar. En los pulmones desinflados estas fibras están en un estado de contracción y acodamiento elástico y después cuando los pulmones se distienden y enderezan, alargándose pero haciéndose todavía fuerza de resorte para volver a su estado natural. Las fuerzas de tensión superficial de los pulmones también varían enormemente cuando no está presente el líquido alveolar la sustancia denominada agente tenso activo. Cuando el agua forma una superficie con el aire, las moléculas de la superficie de agua tienen una atracción suplementaria entre sí. Como resultado la superficie del agua siempre trata de contraerse. En la superficie interna de los alvéolos, ocurre así, tratando de forzar el aire de los alvéolos a través de los bronquios y haciéndo, que los alvéolos intenten colapsarse, debido a esto se produce en todos los espacios aéreos de los pulmones el efecto neto que es que se genere una fuerza contráctil elástica de todos los pulmones que se denomina la fuerza elástica de tensión superficial. El agente tenso activo en la superficie lo que significa es que cuando se extiende sobre la superficie de un líquido notablemente la tensión superficial.
El trabajo en la inspiración puede dividirse en tres fracciones, el requerido para expandir los pulmones en contra de la fuerza elástica del tórax y los pulmones denominado trabajo de distensibilidad o trabajo elástico; el requerido para vencer la viscosidad de los pulmones y las estructuras de la pared toráxico denominado trabajo de resistencia tisular; y el preciso para vencer la resistencia de las vías respiratorias durante el movimiento del aire a los pulmones denominado trabajo de resistencia de las vías respiratorias. Durante la respiración normal tranquila no se hace trabajo muscular durante la espiración debido a que la espiración es consecuencia de la retracción elástica de los pulmones y del tórax. En la respiración profunda, o cuando la resistencia de la vía respiratoria y la tisular son grandes, si que se produce trabajo espiratorio, y a veces mayor que el espiratorio(7).

CARACTERISTICAS DE LA M. TUBERCULOSIS

El M. Tuberculosis es un bacilo en forma de bastoncillo de extremo redondeado. Es resistente al ácido y al alcohol, se tiñe de forma peculiar, y puede variar considerablemente con el tiempo en medio de cultivo y con la acción de algunos medicamentos, como sucede con la isoniacida. Tiene una longitud de 1 a 4 micras, y de 0.3 a 0.6 micra de diámetro. Se comprueba con la técnica de tinción de ZIEHL-NEELSEN o algunas de sus variantes debido a los componentes lipídico de su pared celular, que tiene afinidad por el colorante fluorescente auramina-o. Esta micobacteria es gammapositiva, aerobia, y a veces aparece en forma granulada o de rosario. Su gran virulencia se debe a que puede vivir largo tiempo fuera del organismo ( 6 a 8 meses). Pero la exposición a la luz la destruye. Casi siempre es positiva la prueba de niacina y esto nos sirve para diferenciarla de otras micobacterias. En condiciones óptimas de laboratorio las cepas de M. Tuberculosis tardan en replicarse una sola vez aproximadamente en 18 horas, mientras que las otras bacterias en su mayoría suelen hacerlo en plazo de 20 a 60 minutos. Las colonias se hacen visibles en un medio de LOWENSTEIN- JENSEN; pueden aparecer después de 6 semana(19).


CLASIFICACION DE LA TUBERCULOSIS PULMONAR:

(En cuanto a la extensión de la enfermedad)
1. Mínima: El área total enferma, tomada en su conjunto es menor que la zona que se encuentra entre el punto de unión de la segunda costilla y su cartílago.
2. Avanzada moderada: El conjunto total de las áreas de las lesiones pequeñas diseminada es menor que todo el cuerpo pulmonar o el conjunto de las lesiones densa confluente es menor que el tercio de un campo pulmonar.
3. Muy avanzada: Enfermedad de mayor extensión que la anterior(19).

Clasificación básica:
0. Sin exposición a la tuberculosis sin infección (prueba de la tuberculina negativa)
1. Exposición a la tuberculosis, no hay datos de infección (prueba de la tuberculina negativa)
2. Infección tuberculosa, sin enfermedad (prueba de la tuberculina positiva)
3. Tuberculosis, infectado con la enfermedad(1).
El estado actual de la tuberculosis del paciente se describirá por medio de las siguientes características:
A. Localización de la enfermedad.
B. Estado bacteriológico.
C. Estado con relación a la quimioterapia(11)

Además por la coloración de esputo permite afirmar, en la mayoría de los casos que se trata de un paciente tuberculoso, el número de bacilos encontrados nos permite cuantificar y por eso se utiliza el siguiente código(1).
Cantidad de bacilos Código

Ninguno.....................................................................0
De 1 hasta 5..............................................................1 a 5
De 6 a 25 ..................................................................6
De 6 hasta 25 en recorrido ........................................7
Más de 25 en recorrido..............................................8
Numerosos en varios campos ....................................9(4)

La tuberculosis pulmonar tiene predilección por los segmentos posteriores apicales de los segmentos superiores de los lóbulos superiores. Esta localización se atribuye tanto a la postura como a la mayor concentración intraalveolar de oxígeno que existe en las porciones superiores de los pulmones(19).
En la tuberculosis el bacilo tuberculoso produce una reacción tisular en los pulmones que incluye:
" Invasión de la región infectada por macrófago.
" El tabicamiento de la lección por tejidos fibrosos denominado tubérculo.(12)
Este proceso de tabicamiento ayuda a limitar la diseminación posterior de los bacilos en los pulmones y por tanto forma parte del proceso defensivo contra la infección. Si las personas que contraen tuberculosis no se tratan el proceso de tabicamiento fracasa y los bacilos tuberculosos se diseminan por la totalidad de los pulmones, causando una gran destrucción del tejido pulmonar con grandes cavernas abscesificadas. Por tanto, en la fase tardía de tuberculosis producen muchas áreas de tuberculosis y reducen la cantidad total de tejidos pulmonar funcionante. Estos efectos provocan:
" Un aumento del trabajo de los músculos respiratorios para ventilar
" Una disminución de la capacidad respiratoria
" Una disminución del área total de la superficie de la membrana respiratoria
" Un aumento del espesor de la membrana respiratoria que disminuye progresivamente la capacidad de disminución
" Una relación ventilación-perfusión anormal en los pulmones, lo que disminuye más la capacidad de difusión pulmonar(7).


ASPECTOS INMUNOPATOLÓGICOS DE LA TUBERCULOSIS PULMONAR

Mycobacterium tuberculosis contiene un gran número de sustancias antigénicas, fundamentalmente los lípidos de la superficie (sulfátidos) y el peptidoglucano de la pared celular, que interfieren en la función macrofágica permitiendo la supervivencia de las bacterias en su interior. Aunque la infección tuberculosa se asocia con una intensa respuesta de anticuerpos, no parece que la inmunidad humoral tenga un papel importante en la defensa del huésped. En cambio, sí desempeña un papel definitivo la inmunidad celular. Cuando M. tuberculosis consigue llegar al alvéolo pulmonar, se produce una ligera reacción inflamatoria en la que predominan los polimorfonucleares. Estas células son pronto sustituidas por macrófagos alveolares que ingieren los bacilos para ser luego transportados hacia el sistema de drenaje linfático. La capacidad de estos macrófagos para erradicar por sí solos al bacilo tuberculoso en estas primeras etapas parece ser muy escasa, quizás porque su función se ve interferida por los productos liberados por M. tuberculosis, de modo que los bacilos siguen dividiéndose a pesar de la acción macrofágica durante unas semanas, hasta que la IL-1 fabricada por el macrófago favorece que los linfocitos T reconozcan los antígenos bacilares procesados por los macrófagos. Cuando estos linfocitos T encuentran al complejo macrófago-antígeno, son activados (transformados), produciéndose una expansión clonal de linfocitos T que producen citocinas y activan y atraen más macrófagos al sitio de la infección para constituir un granuloma. Estos granulomas están constituidos por macrófagos transformados en células epitelioides, que tienen una mayor capacidad microbicida, y en células gigantes multinucleadas tipo Langhans, que son macrófagos cuyos núcleos se disponen periféricamente rodeando al antígeno tuberculoso. Las células epitelioides segregan una sustancia estimuladora de los fibroblastos que produce colágeno y contribuye a limitar la periferia del granuloma mediante un área de fibrosis. Cuando los linfocitos T activados alcanzan un cierto número, los macrófagos comienzan a producir una gran cantidad de enzimas líticas con capacidad bactericida y capaces de producir necrosis celular (caseosis) que caracteriza al granuloma tuberculoso. Sistémicamente, la capacidad de producir necrosis tisular se correlaciona con la aparición de hiperreactividad cutánea retardada a las proteínas M. tuberculosis (prueba de la tuberculina) y suele manifestarse a las 6-14 semanas de la preinfección.
Esta respuesta clásica histológica a la infección por M. tuberculosis varía en cada huésped, dependiendo del grado de respuesta celular inmune y de la concentración tisular de antígeno tuberculoso. Cuando la respuesta celular es eficaz y la carga antigénica escasa, se producirá una respuesta proliferativa constituida por granulomas que estarán formados por linfocitos, macrófagos, células de Langhans y fibroblastos capaces de contener eficazmente la infección. Si la carga antigénica es mayor, la respuesta será más exudativa, produciéndose un número escaso o nulo de células epitelioides y de Langhans y un mayor número de linfocitos y polimorfonucleares con necrosis denominada caseosa por su parecido macroscópico con el queso. Por último, si la respuesta inmunitaria del huésped no es adecuada, como sucede en los pacientes inmunodeprimidos, la reacción tisular que se produce es bastante inespecífica y estará constituida exclusivamente por polimorfonucleares y células mononucleadas con miles de bacilos. El granuloma tuberculoso clásico esta constituido por una zona central de necrosis caseosa que puede vaciarse, dando lugar a cavidades en cuyo interior hay miles de bacilos, rodeada por un capa más periférica de macrófagos y linfocitos poco organizados y con pocos bacilos, limitada a su vez por un área de células epitelioides y células gigantes de Langhans con un contenido bastante bajo en bacilos y más periféricamente por una capa de fibrosis que lo encapsula todo(10).

RESPUESTA DE LOS LINFOCITOS ANTE M. TUBERCULOSIS

Aunque el linfocito CD4+ mantiene su papel como regulador de los mecanismos de defensa contra la micobacteria, es probable que tenga que compartir esta función con otras células.
En primer lugar, actualmente se reconoce que cuando el individuo se encuentra ante M. Tuberculosis vivo, y no en las condiciones experimentales en el laboratorio, la célula que más rápida y efectivamente es activada y puede lisar al microorganismo es otro tipo de linfocito T diferente del CD4+, conocido como célula T variedad gama-delta. Este linfocito representa solo el 1% de las células T circulantes, porta el receptor CD3+ y es negativo para CD4 y CD8. La célula no solo produce citosina sino que es capaz de destruir al patógeno. Por otro lado, la repuesta del linfocito no es inmediata, y el mismo macrófago puede modular la activación de los mecanismos de destrucción bacteriana, pues está en capacidad de sintetizar TNF, IL1 e IL6. De esta manera, el interferón gamma no seria el principal mecanismo para señalar al macrófago que debe activarse. Otra adición al modelo clásico ha sido la separación de los eventos inmunológicos incidentes a la tuberculosis cuando menos en tres etapas claramente diferenciadas, en las cuales cada célula juega un papel especí fico.
Así parece que existe una respuesta inicial que no es inmediata y ocurre solo unos días después de la infección, de acuerdo con modelos muertos de tuberculosis. Durante esta primera etapa, la mayor parte de la micobacteria esta viva en el interior de los macrófagos, donde crece de manera lenta. Es entonces cuando proteínas antigénicas del bacilo son exportadas hacia la membrana celular del macrófago, unidas con moléculas de clase II del CMH y son presentadas al linfocito T CD4+, acorde con lo descrito en el modelo clásico. El modelo explicativo actual supone que estas células son activadas, no solo para liberar factores que aumenten la lisis intracelular y favorezcan la migración de monocitos para formar el granuloma, sino que en el momento un grupo de ellas migran hacia los linfáticos y la sangre para convertirse en la célula de memoria efectora, responsable de la respuesta conocida como de hipersensibilidad retardada.
La forma de limitar la respuesta local a medida que el granuloma va formándose parece que tiene que ver con estas células, las cuales al migrar disminuyen la producción de citosina. Igualmente, se ha sugerido que para no perpetuar el daño derivado de la persistencia de la formación local de mediadores, las células restantes sufren el fenómeno de muerte celular programadas o apoptosis.
Una fase posterior de la infección implica la acumulación, de la nueva célula descrita como linfocito T gamma-delta que, a pesar de ser un potente productor de citosina, en este caso va a dedicarse a destruir los fagocitos restantes que contengan bacilos viables o muertos. El objetivo de esta etapa parece ser la limitación de la producción de sustancias líticas por parte del macrófago, que podría generar lesión local y autoinmunidad en el huésped. La fase final de la respuesta inmune implica la aparición de las células TCD4+ con acción citolíticas, que terminan con las células mononucleares restantes que contienen bacilos viables. Estas células, en conjunto con las de memorias, responsables de la hipersensibilidad retardada, persisten por un tiempo mayor cuya duración no ha sido determinada, constituyendo el principal mecanismo de vigilancia inmunológica contra la infección y de prevención del desarrollo ulterior de la enfermedad.
Otro importante aporte a la comprensión de las funciones del linfocito T en la defensa contra M. Tuberculosis corresponde a la mejor descripción del mecanismo mediante el cual parte del bacilo son exportados del fagosoma, para ser reconocidos por las moléculas de clase II del CMH. El entendimiento de esta fase, reconoce los investigadores, puede ser de capital importancia para el desarrollo de las futuras vacunas. Desde hace varios años se ha apreciado que las micobacterias vivas son las que más fácilmente generan la interacción. La necesidad de que exista un metabolismo activo de las micobacterias implica que probablemente no sean los elementos constitutivos de ella, sino sustancias activamente secretadas o exportadas las que son reconocidas con mayor eficiencia por las moléculas de clase II.
Esto ha estimulado la investigación en el campo de los productos liberados durante el crecimiento de la micobacteria. Ya son conocidas mejor las diferentes proteínas que son capaces de unirse a fibronectinas, con lo cual la fagocitosis por el macrófago seria más eficaz, convirtiéndose esta sustancia en un factor de virulencia del microorganismo. Otro de los productos del bacilo es el superóxido dismutasa, de gran importancia para evitar el daño que puedan ocasionarle los radicales libres después de ser fagocitados. Otras proteínas, que guardan semejanzas con la proteína del golpe de calor (hsp por heat shock protein), conocidas como hsp60, hsp10y hsp70, han estado entre las mejores candidatas hacer las sustancias exportables de la micobacterias que ligarían a moléculas clase II del CMH.
Aunque no existe acuerdo acerca de cual de las proteínas sea el principal inmunógeno que va activar las células T, es claro ahora que debe ser una de las proteínas exportadas por el mismo bacilo. Es preciso pues, que sean organismos vivos los que inicien el proceso inmune, y es necesario también que se mantengan viables dentro del macrófago durante las primeras fases de la infección, esto es lo que permite que el microorganismo "fabrique " el antígeno que va inducir la respuesta inmune apropiada(18).

Una enzima ofrece un blanco para atacar a la tuberculosis resistente a los medicamentos

Esta extraordinaria persistencia es la razón por la cual la tuberculosis quita más vidas humanas por año que cualquier otro patógeno bacteriano.
Investigadores han descubierto una enzima que le permite a la bacteria de la tuberculosis (TB) metabolizar nutrientes y persistir por meses, mientras se defiende del ataque del sistema inmune, ocultándose en el interior de los macrófagos.
Según los investigadores, la enzima llamada isocitrato ligasa (ICL) ofrece un blanco de ataque excelente para drogas que maten a las cepas persistentes de las bacterias de la TB, que pueden evadir a los antibióticos y causar una infección crónica. Una droga que apunte a la ICL, puede ser capaz de reducir el tiempo requerido para tratar la infección de TB. Se ha determinado la estructura cristalina de la ICL unida a inhibidores de la enzima, lo que les da la delantera para el desarrollo de tales tratamientos con drogas.
La tuberculosis tiene una capacidad asombrosa de crecer exponencialmente hasta que el sistema inmune cede. Una vez que el sistema inmune se pone en acción, la tuberculosis detiene su crecimiento pero puede persistir a pesar del ataque del sistema inmune y del tratamiento con antibióticos. Esta extraordinaria persistencia es la razón por la cual la tuberculosis quita más vidas humanas por año que cualquier otro patógeno bacteriano. Y es la razón por la que nos hemos concentrado en entender los factores subyacentes a la persistencia.
Los investigadores comenzaron la búsqueda de los factores de persistencia cuando vieron estudios realizados por otros científicos, que demostraban que una forma persistente de TB parecía depender sólo de lípidos, como fuente de energía y de carbón. La dependencia de lípidos implicó que esta cepa de TB depende de la vía alternativa del glioxilato, vía metabólica que ayuda en la producción de compuestos tetracarbonados para ser usados en la fabricación de vitaminas y en el reciclaje de aminoácidos, que son los ladrillos con los que se construyen las proteínas.
Las enzimas que constituyen la vía alternativa del glioxilato son blancos de ataque atractivos para drogas, porque esa vía no se encuentra en mamíferos. De este modo, si se hace una droga que inhiba la vía, ésta no afectará a las células humanas.
Los investigadores procedieron a desarrollar cepas de TB mutantes en las cuales la ICL, enzima clave de la vía alternativa del glioxilato, fue suprimida. Fue asombroso que, durante las primeras tres semanas, las bacterias mutantes crecieran tan bien como las bacterias de tipo salvaje. Más tarde, las mutantes no pudieron persistir ni matar a los ratones, como lo hace la bacteria de tipo salvaje.
Otros investigadores encontraron que la ICL era la proteína que más aumentaba en las bacterias persistentes de TB, cuando éstas habían sido aisladas de macrófagos. Los macrófagos son las células predadoras del sistema inmune que merodean por los pulmones, fagocitando y digiriendo a las bacterias invasoras. Normalmente, en estado de reposo, los macrófagos son activados por la respuesta inmune del huésped, que se desarrolla luego de la invasión bacteriana. El bacilo de la TB, sin embargo, posee la peligrosa capacidad de entrar a los macrófagos y de utilizarlos como refugios, durante el estado de persistencia.
Dado que está generalmente aceptado que los macrófagos son el reservorio de la infección de TB, el encontrar el aumento de ICL los llevó a incursionar en el entendimiento de las vías metabólicas requeridas para la supervivencia intracelular. De esta manera, se clonó y se expresó la enzima, y comenzaron a caracterizarla bioquímicamente.
Cuando los dos grupos de investigación se enteraron de los resultados del otro, comenzaron una colaboración para explorar el papel de la enzima. Los estudios realizados en colaboración revelaron que la mutante de TB que carecía de ICL crecía adecuadamente en macrófagos en estado de reposo, pero eran dañadas seriamente en macrófagos activados.
Estos resultados nos llevaron a pensar que si podíamos inactivar a la ICL, tendríamos la capacidad de eliminar la TB persistente. En este mismo momento, el curso de la quimioterapia para la TB es de seis meses, debido a la incapacidad para matar a las bacterias persistentes, así que tales drogas podrían hacer una gran diferencia.
Un tercer grupo en colaboración, conducido por Sacchettini, utilizó cristalografía de rayos X para obtener una estructura detallada de la proteína ICL. En particular, los científicos determinaron las estructuras de la proteína unida a los compuestos inhibidores identificados por el laboratorio de Jacobs. Según Sacchettini, la estructura del complejo entre la enzima y el inhibido, ofrece pistas importantes en el diseño de drogas para atacar las bacterias de TB persistentes.
Esta estructura nos provee de un modelo para experimentos futuros de diseño de drogas. Hemos aprendido que cuando la enzima se une a un substrato o a un inhibidor, experimenta grandes cambios conformacionales que bloquean su sitio activo. Ahora que sabemos esto, podemos diseñar compuestos que atrapen a la proteína en este estado conformacional bloqueado y que inhiban a la enzima.
La ICL es la segunda enzima identificada por Jacobs y sus colegas, que es crucial en el estado persistente del bacilo de la TB. Ellos informaron que una enzima llamada un ciclopropanasa era crucial para la capacidad de las bacterias de formar las colonias con forma de sogas, que son características de la forma virulenta. La ICL y la ciclopropanasa ofrecen una importante comprensión sobre el estado persistente de la infección de TB, así como también nuevos caminos hacia una mejor terapia para la TB(3).

La vacuna de la tuberculosis está fallando por pérdida de genes

La vacuna de la tuberculosis está fallando debido a que la bacteria que se utiliza en ella ha modificado algunos de sus genes.
El doctor Marcel M. Behr, profesor asociado de enfermedades infecciosas de la Universidad McGill de Montreal, explicó que la vacuna de la tuberculosis la reciben 100 millones de personas al año y se administra a todos los niños que nacen en el mundo desarrollado.
Con el lenguaje habitual de los médicos Behr dijo que el estudio ha traído buenas y malas noticias. "La buena noticia es que la vacuna no hace daño. La mala noticia es que no sabemos si sirve para algo".
En realidad, parece que la vacuna sigue siendo efectiva contra una variedad de la tuberculosis que afecta a los niños, pero resulta inoperante para la tuberculosis de los adultos que suele iniciarse en los pulmones. La vacuna de la tuberculosis o BCG, contiene una bacteria viva que debe crecer en el cuerpo humano para estimular una reacción de protección contra la enfermedad por parte del sistema inmune.
El doctor, indicó que posiblemente las antiguas versiones de la vacuna estimulaban bien el sistema inmune para fabricar defensas contra la tuberculosis, pero "hace años que ha perdido su habilidad". Los investigadores han descubierto que la bacteria utilizada en la vacuna ha perdido 38 de los genes originales de las bacterias del ganado, de las cuales se sacaron hace más de 80 años.
Al parecer, esos genes han desaparecido por mutaciones naturales producidas durante tantos años de producción en laboratorio. Según el doctor Small, la bacteria ha perdido tantos genes que seguramente no podría sobrevivir fuera del laboratorio.
Los autores del estudio creen que la bacteria es tan débil que se muere nada más al entrar en el organismo humano, sin tiempo de estimular adecuadamente al sistema inmune.
La vacuna de la tuberculosis se introdujo en 1920. Desde su creación hasta los años 60, la única manera de producir la vacuna consistía en mantener el crecimiento continuado de la bacteria en el laboratorio. Durante ese período fue administrada a más de 1 000 generaciones de personas y se fue desarrollando cada vez más débil, hasta la extenuación.
Saber cuáles son los genes perdidos por la bacteria de la vacuna de la tuberculosis es un paso esencial para elaborar una nueva vacuna más efectiva, pero sobre todo va a servir para desarrollar métodos de diagnóstico mucho más precisos a la hora de detectar la enfermedad indicó el director de la investigación(13).

Descifran el genoma del bacilo de la tuberculosis

El desciframiento completo del genoma del bacilo de la tuberculosis, que anualmente mata a 3 millones de personas en el mundo, acaba de ser terminado por un equipo de científicos franco-británicos, y abre vías para nuevas investigaciones terapéuticas.
Dicho resultado, obtenido más de un siglo después del descubrimiento del agente de la tuberculosis por el alemán Robert Koch, es de una importancia capital
El conocimiento de la integralidad del patrimonio genético de la bacteria suministrará las informaciones necesarias para concebir nuevos medios de lucha contra la tuberculosis, enfermedad que continúa causando estragos en el mundo, pese a los medicamentos existentes y la vacunación. El trabajo emprendido en 1992 permitió establecer la carta de identidad genética o "secuencia completa del genoma del Mycobacterium tuberculosis".
Gran parte de las capacidades de ese genoma, que comporta 4 mil genes, están destinadas a la producción de enzimas que intervienen en toda suerte de lípidos (síntesis o degradación). El bacilo de la tuberculosis se serviría así de grasas de las células que infecta como fuente de energía.
Su resistencia natural a numerosos antibióticos está relacionada en gran parte con su cubierta, que actúa como una barrera, pero el análisis de su genoma muestra que dispone de varias otras armas potenciales (enzimas) para neutralizar los tratamientos.
Un mejor conocimiento de esos mecanismos de resistencia debería permitir mejorar el uso de los medicamentos actuales y facilitar la concepción de nuevos productos.
Esta investigación llevó también al descubrimiento "inesperado" de dos nuevas familias de proteínas (PE y PPE) que podrían ser esenciales para la concepción de vacunas, y tal vez para explicar los resultados desiguales de los diferentes programas de inmunización por el BCG.
La tuberculosis se propaga por vía aérea, mediante finas gotitas de saliva expulsadas con la tos o los estornudos. En numerosos países está en aumento y representa la principal causa de deceso entre las personas infectadas con el virus del SIDA(2).

Tratamiento médico

Este incluye un total de 30 semanas, dividido en dos fases y los fármacos siempre se tomarán en presencia del médico o la enfermera.
Primera fase: Comprende las l0 primeras semanas y se deberán tomar de lunes a sábado en las mañanas.
Las drogas a utilizar son:
- Isoniacida: 300 mg (2 tabletas de l50 mg)
- Rifampicida: 600 mg (2 cápsulas de 300 mg)
- Piracinamida: 2g (4 tabletas de 500 mg a los pacientes que pesen menos de 60 Kgs. Se le dará 3 tabletas)
- Estreptomicina: 1 g intramuscular, si el paciente es mayor de 50 años se le pondrá 0.5 g.

Segunda fase: Las drogas se tomarán dos veces por semanas, nunca mayor de tres días ni menor de dos días.
Las drogas a utilizar son:
- Isoniacida: 750 mg (5 tabletas)
- Rifampicida: 900 mg (3 cápsulas)
Para los convivientes menores de l5 años o con algún síntoma respiratorio se tomarán:
- Isoniacida: 5 mg por cada kg de peso (nunca debe sobrepasar las dos tabletas)(16,20).

CONCLUSIONES

1. El conocimiento de la mecánica de la ventilación nos permite tener una base fisiológica sobre el funcionamiento normal de los pulmones. Gracias a esto podemos advertir o constatar la existencia de una enfermedad por las características que manifiesta, en este caso la tuberculosis.
2. El Sistema Inmune nos protege y defiende contra los microorganismos invasores y ante ellos responde de manera diferente, esto es lo que ocurre ante la presencia de M. Tuberculosis.

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