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Artículo Original
Tuberculosis Pulmonar
Autores: Ernesto
Sanz Martínez
Yanelys Navarro Chávez
Eduardo Ruiz Miranda
RESUMEN
En el presente trabajo se hace un recorrido por
la historia del descubrimiento del bacilo de Koch agente causal de
la tuberculosis, hasta las más recientes investigaciones sobre
este tema.
Se profundiza en los efectos fisiopatológicos de esta enfermedad,
en el proceso de contagio y desarrollo de la tuberculosis, relacionada
con el Mecanismo de Ventilación y del Sistema Inmune del organismo,
aspectos que son muy importantes como base para una buena comprensión
de dicha afección.
Se establecen conclusiones con el objetivo de resumir los aspectos
más importantes del trabajo y emitir nuestras opiniones acerca
del tema en cuestión.
INTRODUCCION
En nuestro trabajo abordaremos acerca de una
enfermedad infectocontagiosa catalogada entre una de las más
asesinas, que le ocasiona la muerte a millones de personas anualmente
en el ámbito mundial.
La enfermedad que lleva el nombre de tuberculosis es conocida desde
la más remota antigüedad, y se supone que es tan antigua
como el hombre mismo. Sus características y su trasmisibilidad
se conocieron desde antes del ano 1000 a.n.e. Los médicos de
la antigüedad la llamaron tisis, Hipócrates en sus afirmaciones
ya se refiere a la tuberculosis y el concepto que de ella tenía
era tan exacto que al describirla, dice: " al vómito de
sangre sigue la tisis" .
La palabra tuberculosis fue empleada por primera vez en l834, cuando
aún el diagnóstico de la enfermedad seguía basándose
en sus síntomas.
En l865 Villemin demostró la contagiosidad de la enfermedad,
mediante experiencias en animales inoculados con material obtenidos
de enfermos conocidos. El descubrimiento del bacilo productos de la
tuberculosis en el ano l842 por el sabio alemán Robert Koch,
proporcionó las pruebas irrefutables de que este germen constituía
la única causa de la enfermedad y que podía demostrarse
al examinar el esputo de los enfermos tuberculosos(9).
El agente microbiano es el MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS; el conocimiento
de su biología ha permitido los grandes procesos sobre el control
de la misma, afecta apersonas entre los 14 y 45 años en regiones
donde es necesario tener presente los factores socioeconómicos,
que pueden concretarse en lo que constituye el nivel de vida, su nutrición,
estructura de la vivienda y condiciones higiénicas.(21)
Se pensó que la enfermedad podría controlarse y ser
radicada, sin embargo, cada año enferman aproximadamente 8
millones de personas, cobrando al rededor 3 millones de vida. Actualmente
el agente de la tuberculosis causa más morbilidad y mortalidad
que cualquier otro microorganismo patógeno en el mundo. Internacionalmente
la tuberculosis ha mantenido una evolución desfavorable a partir
de la década del 80, a expensas del crecimiento marcado en
África, Sudeste Asiático y Pacifico Oriental. En la
actualidad afecta no solo la salud, la Organización Mundial
de la Salud (OMS) ha manifestado que este fenómeno se debe
a la crisis económica por la que atraviesan estos países,
a la perdida de prioridad de los Programas Nacionales de Control de
la Enfermedad, al incremento acelerado del SIDA y a la aparición
de cepas resistentes.
(14)
Antes de l959 no existía como tal el Programa Nacional de Control
de la Tuberculosis, solo se ejecutaban actividades parciales y escasas,
basadas en el tratamiento sanitario sin enfoque epidemiológico,
no se realizaba la radiografía como diagnostico, la vacunación
alcanzaba cifras poco significativas para la prevención en
la infancia.
Actualmente la tuberculosis es objeto de una vigilancia y control
intensificado en el territorio nacional, por el comportamiento ascendente
de su intensidad. Por tal motivos la Dirección Nacional de
Epidemiología en coordinación con la Comisión
Técnica realizó una actualización del Programa
en función de la situación epidemiológica existente.
Cuba posee una de las tasas más bajas de toda América(16).
OBJETIVOS
Objetivo General:
· Contribuir al conocimiento fisiopatológico de la tuberculosis
pulmonar.
Objetivos Específicos:
· Mostrar cómo funciona la mecánica de la ventilación
y su relación con la enfermedad.
· Describir las respuestas del Sistema Inmune antes la presencia
del M. Tuberculosis
MECANICA DE LA VENTILACION PULMONAR
Los pulmones pueden expandirse y contraerse de
dos maneras, una por movimiento hacia abajo del diafragma para alargar
y acortar la cavidad torácica y otro por la elevación
y descenso de las costillas para aumentar y disminuir el diámetro
anteroposterior de la cavidad torácica. La respiración
normal tranquila se logra casi totalmente por el primero de ambos
sistema, es decir por movimiento del diafragma. Durante la inspiración,
la contracción del diafragma tira de las superficies inferiores
de los pulmones hacia abajo. Después, durante la espiración
del diafragma se limita a relajarse y es el retroceso elástico
de los pulmones de la pared torácica y de las estructuras abdominales
el que comprime los pulmones.
Durante la respiración enérgica la fuerza elástica
no tiene la potencia suficiente para provocar la espiración
rápida necesaria, de forma que la fuerza adicional necesaria
se logra principalmente mediante la contracción de los músculos
abdominales, que empujan el contenido abdominal hacia arriba contra
la superficie inferior del diafragma.
El segundo método de expandir los pulmones es elevar la caja
torácica, esta maniobra expande los pulmones debido que en
la expansión natural de reposo las costillas se dirigen hacia
abajo, lo que permite que el esternón caiga hacia atrás,
hacia la columna vertebral. Pero cuando la caja torácica se
eleva las costillas se proyectan casi directamente hacia adelante,
de forma que el esternón se dirige hacia adelante, lejos de
la columna.
Los músculos más importantes que elevan la caja torácica
son los intercostales externos, pero también contribuyen el
músculo esternocleidomastoideo, los serratos anteriores que
levantan muchas costillas y los escálenos que levantan las
dos primeras costillas. Los músculos que tiran de la caja torácica
hacia abajo son los rectos abdominales que tienen efecto poderoso
de tirar hacia abajo las costillas inferiores a la vez, junto con
los restantes músculos abdominales comprimen el contenido abdominal
hacia arriba contra el diafragma, además participan en esta
función los músculos intercostales internos.
El pulmón es una estructura elástica que tiende al colapso
y expulsa todo su aire por la traquea si no existe fuerza que lo mantiene
inflado además no hay fijación entre el pulmón
y las paredes de la caja torácica, excepto en el lugar en el
que esta suspendido del mediastino por el hilio. Por el contrario
el pulmón flota literalmente en la cavidad torácica,
rodeado de una capa fina de líquido pleural que lubrica los
movimientos de los pulmones en el interior de la cavidad.
La presión pleural es la presión del líquido
en el estrecho espacio que existe entre la pleura pulmonar y la pleura
de la pared torácica y como existe una ligera aspiración,
esto significa que exista una pequeña presión negativa.
Durante la inspiración normal la expansión de la caja
toráxico tira de la superficie de los pulmones con más
fuerza y crea una presión aun más negativa. La presión
alveolar es la presión en el interior de los alvéolos
pulmonares. Cuando la glotis está abierta y no fluye aire al
interior ni al exterior de los pulmones, las presiones en todas las
partes del árbol respiratorio hasta los alvéolos, son
iguales a la presión atmosférica, que es considerada
de 0 cm de agua. Para originar un flujo de aire hacia adentro en la
espiración, la presión de los alvéolos debe caer
a un valor discretamente inferior al de la presión atmosférica,
en la inspiración normal la presión alveolar disminuye
aproximadamente a -1 cm de agua. Esta presión ligeramente negativa
basta para mover 0.5 Litros de aire al interior de los pulmones de
2 segundo que dura aproximadamente la inspiración.
Durante la espiración ocurre lo contrario, la presión
alveolar se eleva hasta +1 cm de agua aproximadamente, y esto hace
salir 0.5 litros de aire inspirado fuera de los pulmones durante 2
o 3 segundo de la espiración.
La presión transpleural es la diferencia de presión
entre la alveolar y la presión pleural. Es la diferencia de
presión entre los alvéolos y las superficies externas
de los pulmones, y es una medida de la fuerza elástica de los
pulmones que tienden a colapsar los pulmones en cada grado de expansión,
denominada presión de retroceso elástico.
El grado de expansión de los pulmones por unidad de incremento
de presión tras pulmonar se denomina distensibilidad que esta
determinada por las fuerzas elásticas de los pulmones. Que
estas pueden dividirse en dos partes, las fuerzas elásticas
del propio tejido pulmonar y la fuerza elástica causada por
la tensión superficial del líquido que reviste las paredes
interiores de los alvéolos. La fuerza elástica del tejido
pulmonar está determinada principalmente por las fibras elásticas
y colágenas entre lazadas entre en el parénquima pulmonar.
En los pulmones desinflados estas fibras están en un estado
de contracción y acodamiento elástico y después
cuando los pulmones se distienden y enderezan, alargándose
pero haciéndose todavía fuerza de resorte para volver
a su estado natural. Las fuerzas de tensión superficial de
los pulmones también varían enormemente cuando no está
presente el líquido alveolar la sustancia denominada agente
tenso activo. Cuando el agua forma una superficie con el aire, las
moléculas de la superficie de agua tienen una atracción
suplementaria entre sí. Como resultado la superficie del agua
siempre trata de contraerse. En la superficie interna de los alvéolos,
ocurre así, tratando de forzar el aire de los alvéolos
a través de los bronquios y haciéndo, que los alvéolos
intenten colapsarse, debido a esto se produce en todos los espacios
aéreos de los pulmones el efecto neto que es que se genere
una fuerza contráctil elástica de todos los pulmones
que se denomina la fuerza elástica de tensión superficial.
El agente tenso activo en la superficie lo que significa es que cuando
se extiende sobre la superficie de un líquido notablemente
la tensión superficial.
El trabajo en la inspiración puede dividirse en tres fracciones,
el requerido para expandir los pulmones en contra de la fuerza elástica
del tórax y los pulmones denominado trabajo de distensibilidad
o trabajo elástico; el requerido para vencer la viscosidad
de los pulmones y las estructuras de la pared toráxico denominado
trabajo de resistencia tisular; y el preciso para vencer la resistencia
de las vías respiratorias durante el movimiento del aire a
los pulmones denominado trabajo de resistencia de las vías
respiratorias. Durante la respiración normal tranquila no se
hace trabajo muscular durante la espiración debido a que la
espiración es consecuencia de la retracción elástica
de los pulmones y del tórax. En la respiración profunda,
o cuando la resistencia de la vía respiratoria y la tisular
son grandes, si que se produce trabajo espiratorio, y a veces mayor
que el espiratorio(7).
CARACTERISTICAS DE LA M. TUBERCULOSIS
El M. Tuberculosis es un bacilo en forma de bastoncillo de extremo redondeado. Es resistente al ácido y al alcohol, se tiñe de forma peculiar, y puede variar considerablemente con el tiempo en medio de cultivo y con la acción de algunos medicamentos, como sucede con la isoniacida. Tiene una longitud de 1 a 4 micras, y de 0.3 a 0.6 micra de diámetro. Se comprueba con la técnica de tinción de ZIEHL-NEELSEN o algunas de sus variantes debido a los componentes lipídico de su pared celular, que tiene afinidad por el colorante fluorescente auramina-o. Esta micobacteria es gammapositiva, aerobia, y a veces aparece en forma granulada o de rosario. Su gran virulencia se debe a que puede vivir largo tiempo fuera del organismo ( 6 a 8 meses). Pero la exposición a la luz la destruye. Casi siempre es positiva la prueba de niacina y esto nos sirve para diferenciarla de otras micobacterias. En condiciones óptimas de laboratorio las cepas de M. Tuberculosis tardan en replicarse una sola vez aproximadamente en 18 horas, mientras que las otras bacterias en su mayoría suelen hacerlo en plazo de 20 a 60 minutos. Las colonias se hacen visibles en un medio de LOWENSTEIN- JENSEN; pueden aparecer después de 6 semana(19).
CLASIFICACION DE LA TUBERCULOSIS PULMONAR:
(En cuanto a la extensión de la enfermedad)
1. Mínima: El área total enferma, tomada en su conjunto
es menor que la zona que se encuentra entre el punto de unión
de la segunda costilla y su cartílago.
2. Avanzada moderada: El conjunto total de las áreas de las
lesiones pequeñas diseminada es menor que todo el cuerpo pulmonar
o el conjunto de las lesiones densa confluente es menor que el tercio
de un campo pulmonar.
3. Muy avanzada: Enfermedad de mayor extensión que la anterior(19).
Clasificación básica:
0. Sin exposición a la tuberculosis sin infección (prueba
de la tuberculina negativa)
1. Exposición a la tuberculosis, no hay datos de infección
(prueba de la tuberculina negativa)
2. Infección tuberculosa, sin enfermedad (prueba de la tuberculina
positiva)
3. Tuberculosis, infectado con la enfermedad(1).
El estado actual de la tuberculosis del paciente se describirá
por medio de las siguientes características:
A. Localización de la enfermedad.
B. Estado bacteriológico.
C. Estado con relación a la quimioterapia(11)
Además por la coloración de esputo
permite afirmar, en la mayoría de los casos que se trata de
un paciente tuberculoso, el número de bacilos encontrados nos
permite cuantificar y por eso se utiliza el siguiente código(1).
Cantidad de bacilos Código
Ninguno.....................................................................0
De 1 hasta 5..............................................................1
a 5
De 6 a 25 ..................................................................6
De 6 hasta 25 en recorrido ........................................7
Más de 25 en recorrido..............................................8
Numerosos en varios campos ....................................9(4)
La tuberculosis pulmonar tiene predilección
por los segmentos posteriores apicales de los segmentos superiores
de los lóbulos superiores. Esta localización se atribuye
tanto a la postura como a la mayor concentración intraalveolar
de oxígeno que existe en las porciones superiores de los pulmones(19).
En la tuberculosis el bacilo tuberculoso produce una reacción
tisular en los pulmones que incluye:
" Invasión de la región infectada por macrófago.
" El tabicamiento de la lección por tejidos fibrosos denominado
tubérculo.(12)
Este proceso de tabicamiento ayuda a limitar la diseminación
posterior de los bacilos en los pulmones y por tanto forma parte del
proceso defensivo contra la infección. Si las personas que
contraen tuberculosis no se tratan el proceso de tabicamiento fracasa
y los bacilos tuberculosos se diseminan por la totalidad de los pulmones,
causando una gran destrucción del tejido pulmonar con grandes
cavernas abscesificadas. Por tanto, en la fase tardía de tuberculosis
producen muchas áreas de tuberculosis y reducen la cantidad
total de tejidos pulmonar funcionante. Estos efectos provocan:
" Un aumento del trabajo de los músculos respiratorios
para ventilar
" Una disminución de la capacidad respiratoria
" Una disminución del área total de la superficie
de la membrana respiratoria
" Un aumento del espesor de la membrana respiratoria que disminuye
progresivamente la capacidad de disminución
" Una relación ventilación-perfusión anormal
en los pulmones, lo que disminuye más la capacidad de difusión
pulmonar(7).
ASPECTOS INMUNOPATOLÓGICOS DE LA TUBERCULOSIS PULMONAR
Mycobacterium tuberculosis contiene un gran número
de sustancias antigénicas, fundamentalmente los lípidos
de la superficie (sulfátidos) y el peptidoglucano de la pared
celular, que interfieren en la función macrofágica permitiendo
la supervivencia de las bacterias en su interior. Aunque la infección
tuberculosa se asocia con una intensa respuesta de anticuerpos, no
parece que la inmunidad humoral tenga un papel importante en la defensa
del huésped. En cambio, sí desempeña un papel
definitivo la inmunidad celular. Cuando M. tuberculosis consigue llegar
al alvéolo pulmonar, se produce una ligera reacción
inflamatoria en la que predominan los polimorfonucleares. Estas células
son pronto sustituidas por macrófagos alveolares que ingieren
los bacilos para ser luego transportados hacia el sistema de drenaje
linfático. La capacidad de estos macrófagos para erradicar
por sí solos al bacilo tuberculoso en estas primeras etapas
parece ser muy escasa, quizás porque su función se ve
interferida por los productos liberados por M. tuberculosis, de modo
que los bacilos siguen dividiéndose a pesar de la acción
macrofágica durante unas semanas, hasta que la IL-1 fabricada
por el macrófago favorece que los linfocitos T reconozcan los
antígenos bacilares procesados por los macrófagos. Cuando
estos linfocitos T encuentran al complejo macrófago-antígeno,
son activados (transformados), produciéndose una expansión
clonal de linfocitos T que producen citocinas y activan y atraen más
macrófagos al sitio de la infección para constituir
un granuloma. Estos granulomas están constituidos por macrófagos
transformados en células epitelioides, que tienen una mayor
capacidad microbicida, y en células gigantes multinucleadas
tipo Langhans, que son macrófagos cuyos núcleos se disponen
periféricamente rodeando al antígeno tuberculoso. Las
células epitelioides segregan una sustancia estimuladora de
los fibroblastos que produce colágeno y contribuye a limitar
la periferia del granuloma mediante un área de fibrosis. Cuando
los linfocitos T activados alcanzan un cierto número, los macrófagos
comienzan a producir una gran cantidad de enzimas líticas con
capacidad bactericida y capaces de producir necrosis celular (caseosis)
que caracteriza al granuloma tuberculoso. Sistémicamente, la
capacidad de producir necrosis tisular se correlaciona con la aparición
de hiperreactividad cutánea retardada a las proteínas
M. tuberculosis (prueba de la tuberculina) y suele manifestarse a
las 6-14 semanas de la preinfección.
Esta respuesta clásica histológica a la infección
por M. tuberculosis varía en cada huésped, dependiendo
del grado de respuesta celular inmune y de la concentración
tisular de antígeno tuberculoso. Cuando la respuesta celular
es eficaz y la carga antigénica escasa, se producirá
una respuesta proliferativa constituida por granulomas que estarán
formados por linfocitos, macrófagos, células de Langhans
y fibroblastos capaces de contener eficazmente la infección.
Si la carga antigénica es mayor, la respuesta será más
exudativa, produciéndose un número escaso o nulo de
células epitelioides y de Langhans y un mayor número
de linfocitos y polimorfonucleares con necrosis denominada caseosa
por su parecido macroscópico con el queso. Por último,
si la respuesta inmunitaria del huésped no es adecuada, como
sucede en los pacientes inmunodeprimidos, la reacción tisular
que se produce es bastante inespecífica y estará constituida
exclusivamente por polimorfonucleares y células mononucleadas
con miles de bacilos. El granuloma tuberculoso clásico esta
constituido por una zona central de necrosis caseosa que puede vaciarse,
dando lugar a cavidades en cuyo interior hay miles de bacilos, rodeada
por un capa más periférica de macrófagos y linfocitos
poco organizados y con pocos bacilos, limitada a su vez por un área
de células epitelioides y células gigantes de Langhans
con un contenido bastante bajo en bacilos y más periféricamente
por una capa de fibrosis que lo encapsula todo(10).
RESPUESTA DE LOS LINFOCITOS ANTE M. TUBERCULOSIS
Aunque el linfocito CD4+ mantiene su papel como
regulador de los mecanismos de defensa contra la micobacteria, es
probable que tenga que compartir esta función con otras células.
En primer lugar, actualmente se reconoce que cuando el individuo se
encuentra ante M. Tuberculosis vivo, y no en las condiciones experimentales
en el laboratorio, la célula que más rápida y
efectivamente es activada y puede lisar al microorganismo es otro
tipo de linfocito T diferente del CD4+, conocido como célula
T variedad gama-delta. Este linfocito representa solo el 1% de las
células T circulantes, porta el receptor CD3+ y es negativo
para CD4 y CD8. La célula no solo produce citosina sino que
es capaz de destruir al patógeno. Por otro lado, la repuesta
del linfocito no es inmediata, y el mismo macrófago puede modular
la activación de los mecanismos de destrucción bacteriana,
pues está en capacidad de sintetizar TNF, IL1 e IL6. De esta
manera, el interferón gamma no seria el principal mecanismo
para señalar al macrófago que debe activarse. Otra adición
al modelo clásico ha sido la separación de los eventos
inmunológicos incidentes a la tuberculosis cuando menos en
tres etapas claramente diferenciadas, en las cuales cada célula
juega un papel especí fico.
Así parece que existe una respuesta inicial que no es inmediata
y ocurre solo unos días después de la infección,
de acuerdo con modelos muertos de tuberculosis. Durante esta primera
etapa, la mayor parte de la micobacteria esta viva en el interior
de los macrófagos, donde crece de manera lenta. Es entonces
cuando proteínas antigénicas del bacilo son exportadas
hacia la membrana celular del macrófago, unidas con moléculas
de clase II del CMH y son presentadas al linfocito T CD4+, acorde
con lo descrito en el modelo clásico. El modelo explicativo
actual supone que estas células son activadas, no solo para
liberar factores que aumenten la lisis intracelular y favorezcan la
migración de monocitos para formar el granuloma, sino que en
el momento un grupo de ellas migran hacia los linfáticos y
la sangre para convertirse en la célula de memoria efectora,
responsable de la respuesta conocida como de hipersensibilidad retardada.
La forma de limitar la respuesta local a medida que el granuloma va
formándose parece que tiene que ver con estas células,
las cuales al migrar disminuyen la producción de citosina.
Igualmente, se ha sugerido que para no perpetuar el daño derivado
de la persistencia de la formación local de mediadores, las
células restantes sufren el fenómeno de muerte celular
programadas o apoptosis.
Una fase posterior de la infección implica la acumulación,
de la nueva célula descrita como linfocito T gamma-delta que,
a pesar de ser un potente productor de citosina, en este caso va a
dedicarse a destruir los fagocitos restantes que contengan bacilos
viables o muertos. El objetivo de esta etapa parece ser la limitación
de la producción de sustancias líticas por parte del
macrófago, que podría generar lesión local y
autoinmunidad en el huésped. La fase final de la respuesta
inmune implica la aparición de las células TCD4+ con
acción citolíticas, que terminan con las células
mononucleares restantes que contienen bacilos viables. Estas células,
en conjunto con las de memorias, responsables de la hipersensibilidad
retardada, persisten por un tiempo mayor cuya duración no ha
sido determinada, constituyendo el principal mecanismo de vigilancia
inmunológica contra la infección y de prevención
del desarrollo ulterior de la enfermedad.
Otro importante aporte a la comprensión de las funciones del
linfocito T en la defensa contra M. Tuberculosis corresponde a la
mejor descripción del mecanismo mediante el cual parte del
bacilo son exportados del fagosoma, para ser reconocidos por las moléculas
de clase II del CMH. El entendimiento de esta fase, reconoce los investigadores,
puede ser de capital importancia para el desarrollo de las futuras
vacunas. Desde hace varios años se ha apreciado que las micobacterias
vivas son las que más fácilmente generan la interacción.
La necesidad de que exista un metabolismo activo de las micobacterias
implica que probablemente no sean los elementos constitutivos de ella,
sino sustancias activamente secretadas o exportadas las que son reconocidas
con mayor eficiencia por las moléculas de clase II.
Esto ha estimulado la investigación en el campo de los productos
liberados durante el crecimiento de la micobacteria. Ya son conocidas
mejor las diferentes proteínas que son capaces de unirse a
fibronectinas, con lo cual la fagocitosis por el macrófago
seria más eficaz, convirtiéndose esta sustancia en un
factor de virulencia del microorganismo. Otro de los productos del
bacilo es el superóxido dismutasa, de gran importancia para
evitar el daño que puedan ocasionarle los radicales libres
después de ser fagocitados. Otras proteínas, que guardan
semejanzas con la proteína del golpe de calor (hsp por heat
shock protein), conocidas como hsp60, hsp10y hsp70, han estado entre
las mejores candidatas hacer las sustancias exportables de la micobacterias
que ligarían a moléculas clase II del CMH.
Aunque no existe acuerdo acerca de cual de las proteínas sea
el principal inmunógeno que va activar las células T,
es claro ahora que debe ser una de las proteínas exportadas
por el mismo bacilo. Es preciso pues, que sean organismos vivos los
que inicien el proceso inmune, y es necesario también que se
mantengan viables dentro del macrófago durante las primeras
fases de la infección, esto es lo que permite que el microorganismo
"fabrique " el antígeno que va inducir la respuesta
inmune apropiada(18).
Una enzima ofrece un blanco para atacar a la tuberculosis resistente a los medicamentos
Esta extraordinaria persistencia es la razón
por la cual la tuberculosis quita más vidas humanas por año
que cualquier otro patógeno bacteriano.
Investigadores han descubierto una enzima que le permite a la bacteria
de la tuberculosis (TB) metabolizar nutrientes y persistir por meses,
mientras se defiende del ataque del sistema inmune, ocultándose
en el interior de los macrófagos.
Según los investigadores, la enzima llamada isocitrato ligasa
(ICL) ofrece un blanco de ataque excelente para drogas que maten a
las cepas persistentes de las bacterias de la TB, que pueden evadir
a los antibióticos y causar una infección crónica.
Una droga que apunte a la ICL, puede ser capaz de reducir el tiempo
requerido para tratar la infección de TB. Se ha determinado
la estructura cristalina de la ICL unida a inhibidores de la enzima,
lo que les da la delantera para el desarrollo de tales tratamientos
con drogas.
La tuberculosis tiene una capacidad asombrosa de crecer exponencialmente
hasta que el sistema inmune cede. Una vez que el sistema inmune se
pone en acción, la tuberculosis detiene su crecimiento pero
puede persistir a pesar del ataque del sistema inmune y del tratamiento
con antibióticos. Esta extraordinaria persistencia es la razón
por la cual la tuberculosis quita más vidas humanas por año
que cualquier otro patógeno bacteriano. Y es la razón
por la que nos hemos concentrado en entender los factores subyacentes
a la persistencia.
Los investigadores comenzaron la búsqueda de los factores de
persistencia cuando vieron estudios realizados por otros científicos,
que demostraban que una forma persistente de TB parecía depender
sólo de lípidos, como fuente de energía y de
carbón. La dependencia de lípidos implicó que
esta cepa de TB depende de la vía alternativa del glioxilato,
vía metabólica que ayuda en la producción de
compuestos tetracarbonados para ser usados en la fabricación
de vitaminas y en el reciclaje de aminoácidos, que son los
ladrillos con los que se construyen las proteínas.
Las enzimas que constituyen la vía alternativa del glioxilato
son blancos de ataque atractivos para drogas, porque esa vía
no se encuentra en mamíferos. De este modo, si se hace una
droga que inhiba la vía, ésta no afectará a las
células humanas.
Los investigadores procedieron a desarrollar cepas de TB mutantes
en las cuales la ICL, enzima clave de la vía alternativa del
glioxilato, fue suprimida. Fue asombroso que, durante las primeras
tres semanas, las bacterias mutantes crecieran tan bien como las bacterias
de tipo salvaje. Más tarde, las mutantes no pudieron persistir
ni matar a los ratones, como lo hace la bacteria de tipo salvaje.
Otros investigadores encontraron que la ICL era la proteína
que más aumentaba en las bacterias persistentes de TB, cuando
éstas habían sido aisladas de macrófagos. Los
macrófagos son las células predadoras del sistema inmune
que merodean por los pulmones, fagocitando y digiriendo a las bacterias
invasoras. Normalmente, en estado de reposo, los macrófagos
son activados por la respuesta inmune del huésped, que se desarrolla
luego de la invasión bacteriana. El bacilo de la TB, sin embargo,
posee la peligrosa capacidad de entrar a los macrófagos y de
utilizarlos como refugios, durante el estado de persistencia.
Dado que está generalmente aceptado que los macrófagos
son el reservorio de la infección de TB, el encontrar el aumento
de ICL los llevó a incursionar en el entendimiento de las vías
metabólicas requeridas para la supervivencia intracelular.
De esta manera, se clonó y se expresó la enzima, y comenzaron
a caracterizarla bioquímicamente.
Cuando los dos grupos de investigación se enteraron de los
resultados del otro, comenzaron una colaboración para explorar
el papel de la enzima. Los estudios realizados en colaboración
revelaron que la mutante de TB que carecía de ICL crecía
adecuadamente en macrófagos en estado de reposo, pero eran
dañadas seriamente en macrófagos activados.
Estos resultados nos llevaron a pensar que si podíamos inactivar
a la ICL, tendríamos la capacidad de eliminar la TB persistente.
En este mismo momento, el curso de la quimioterapia para la TB es
de seis meses, debido a la incapacidad para matar a las bacterias
persistentes, así que tales drogas podrían hacer una
gran diferencia.
Un tercer grupo en colaboración, conducido por Sacchettini,
utilizó cristalografía de rayos X para obtener una estructura
detallada de la proteína ICL. En particular, los científicos
determinaron las estructuras de la proteína unida a los compuestos
inhibidores identificados por el laboratorio de Jacobs. Según
Sacchettini, la estructura del complejo entre la enzima y el inhibido,
ofrece pistas importantes en el diseño de drogas para atacar
las bacterias de TB persistentes.
Esta estructura nos provee de un modelo para experimentos futuros
de diseño de drogas. Hemos aprendido que cuando la enzima se
une a un substrato o a un inhibidor, experimenta grandes cambios conformacionales
que bloquean su sitio activo. Ahora que sabemos esto, podemos diseñar
compuestos que atrapen a la proteína en este estado conformacional
bloqueado y que inhiban a la enzima.
La ICL es la segunda enzima identificada por Jacobs y sus colegas,
que es crucial en el estado persistente del bacilo de la TB. Ellos
informaron que una enzima llamada un ciclopropanasa era crucial para
la capacidad de las bacterias de formar las colonias con forma de
sogas, que son características de la forma virulenta. La ICL
y la ciclopropanasa ofrecen una importante comprensión sobre
el estado persistente de la infección de TB, así como
también nuevos caminos hacia una mejor terapia para la TB(3).
La vacuna de la tuberculosis está fallando por pérdida de genes
La vacuna de la tuberculosis está fallando
debido a que la bacteria que se utiliza en ella ha modificado algunos
de sus genes.
El doctor Marcel M. Behr, profesor asociado de enfermedades infecciosas
de la Universidad McGill de Montreal, explicó que la vacuna
de la tuberculosis la reciben 100 millones de personas al año
y se administra a todos los niños que nacen en el mundo desarrollado.
Con el lenguaje habitual de los médicos Behr dijo que el estudio
ha traído buenas y malas noticias. "La buena noticia es
que la vacuna no hace daño. La mala noticia es que no sabemos
si sirve para algo".
En realidad, parece que la vacuna sigue siendo efectiva contra una
variedad de la tuberculosis que afecta a los niños, pero resulta
inoperante para la tuberculosis de los adultos que suele iniciarse
en los pulmones. La vacuna de la tuberculosis o BCG, contiene una
bacteria viva que debe crecer en el cuerpo humano para estimular una
reacción de protección contra la enfermedad por parte
del sistema inmune.
El doctor, indicó que posiblemente las antiguas versiones de
la vacuna estimulaban bien el sistema inmune para fabricar defensas
contra la tuberculosis, pero "hace años que ha perdido
su habilidad". Los investigadores han descubierto que la bacteria
utilizada en la vacuna ha perdido 38 de los genes originales de las
bacterias del ganado, de las cuales se sacaron hace más de
80 años.
Al parecer, esos genes han desaparecido por mutaciones naturales producidas
durante tantos años de producción en laboratorio. Según
el doctor Small, la bacteria ha perdido tantos genes que seguramente
no podría sobrevivir fuera del laboratorio.
Los autores del estudio creen que la bacteria es tan débil
que se muere nada más al entrar en el organismo humano, sin
tiempo de estimular adecuadamente al sistema inmune.
La vacuna de la tuberculosis se introdujo en 1920. Desde su creación
hasta los años 60, la única manera de producir la vacuna
consistía en mantener el crecimiento continuado de la bacteria
en el laboratorio. Durante ese período fue administrada a más
de 1 000 generaciones de personas y se fue desarrollando cada vez
más débil, hasta la extenuación.
Saber cuáles son los genes perdidos por la bacteria de la vacuna
de la tuberculosis es un paso esencial para elaborar una nueva vacuna
más efectiva, pero sobre todo va a servir para desarrollar
métodos de diagnóstico mucho más precisos a la
hora de detectar la enfermedad indicó el director de la investigación(13).
Descifran el genoma del bacilo de la tuberculosis
El desciframiento completo del genoma del bacilo
de la tuberculosis, que anualmente mata a 3 millones de personas en
el mundo, acaba de ser terminado por un equipo de científicos
franco-británicos, y abre vías para nuevas investigaciones
terapéuticas.
Dicho resultado, obtenido más de un siglo después del
descubrimiento del agente de la tuberculosis por el alemán
Robert Koch, es de una importancia capital
El conocimiento de la integralidad del patrimonio genético
de la bacteria suministrará las informaciones necesarias para
concebir nuevos medios de lucha contra la tuberculosis, enfermedad
que continúa causando estragos en el mundo, pese a los medicamentos
existentes y la vacunación. El trabajo emprendido en 1992 permitió
establecer la carta de identidad genética o "secuencia
completa del genoma del Mycobacterium tuberculosis".
Gran parte de las capacidades de ese genoma, que comporta 4 mil genes,
están destinadas a la producción de enzimas que intervienen
en toda suerte de lípidos (síntesis o degradación).
El bacilo de la tuberculosis se serviría así de grasas
de las células que infecta como fuente de energía.
Su resistencia natural a numerosos antibióticos está
relacionada en gran parte con su cubierta, que actúa como una
barrera, pero el análisis de su genoma muestra que dispone
de varias otras armas potenciales (enzimas) para neutralizar los tratamientos.
Un mejor conocimiento de esos mecanismos de resistencia debería
permitir mejorar el uso de los medicamentos actuales y facilitar la
concepción de nuevos productos.
Esta investigación llevó también al descubrimiento
"inesperado" de dos nuevas familias de proteínas
(PE y PPE) que podrían ser esenciales para la concepción
de vacunas, y tal vez para explicar los resultados desiguales de los
diferentes programas de inmunización por el BCG.
La tuberculosis se propaga por vía aérea, mediante finas
gotitas de saliva expulsadas con la tos o los estornudos. En numerosos
países está en aumento y representa la principal causa
de deceso entre las personas infectadas con el virus del SIDA(2).
Tratamiento médico
Este incluye un total de 30 semanas, dividido
en dos fases y los fármacos siempre se tomarán en presencia
del médico o la enfermera.
Primera fase: Comprende las l0 primeras semanas y se deberán
tomar de lunes a sábado en las mañanas.
Las drogas a utilizar son:
- Isoniacida: 300 mg (2 tabletas de l50 mg)
- Rifampicida: 600 mg (2 cápsulas de 300 mg)
- Piracinamida: 2g (4 tabletas de 500 mg a los pacientes que pesen
menos de 60 Kgs. Se le dará 3 tabletas)
- Estreptomicina: 1 g intramuscular, si el paciente es mayor de 50
años se le pondrá 0.5 g.
Segunda fase: Las drogas se tomarán dos
veces por semanas, nunca mayor de tres días ni menor de dos
días.
Las drogas a utilizar son:
- Isoniacida: 750 mg (5 tabletas)
- Rifampicida: 900 mg (3 cápsulas)
Para los convivientes menores de l5 años o con algún
síntoma respiratorio se tomarán:
- Isoniacida: 5 mg por cada kg de peso (nunca debe sobrepasar las
dos tabletas)(16,20).
CONCLUSIONES
1. El conocimiento de la mecánica de la
ventilación nos permite tener una base fisiológica sobre
el funcionamiento normal de los pulmones. Gracias a esto podemos advertir
o constatar la existencia de una enfermedad por las características
que manifiesta, en este caso la tuberculosis.
2. El Sistema Inmune nos protege y defiende contra los microorganismos
invasores y ante ellos responde de manera diferente, esto es lo que
ocurre ante la presencia de M. Tuberculosis.
Bibliografía
1) Benneh, Plurn, Gill, Kokko, Wandell. Cecil Tratado de Medicina
Interna. 20 edicion.2. Interamericana McGran-Hill;1996
2) Descifran el genoma del bacilo de la tuberculosis. Marzo 20 1999
[ noviembre 23 2000]; 24 pantalla. Disponible en: http: // www. Sld.w/
diana / 021199.html.
3) El control de la tuberculosis en refugiados y desplazados. Rev
Panam Salud Pública 1997;2(4):295-8.
4) El Programa de Control de la Tuberculosis en Cuba. Rev Cubana Med
Gen Integ. 1996;12(4):381-5.
5) Encuesta por muestreo aleatorio de farmaco-resistencia inicial
en casos de tuberculosis en América Latina. Bol Of sanit Panam
1995;119(2):226-35.
6) Enzima que ofrece un blanco para atacar la tuberculosis resistente
a la los medicamentos. Octubre 1998. [noviembre 23 2000]; 24 pantalla.
Disponible en: http: // www.hhm.org / news /jacobs 3-esp.html # top.
7) Guyton A.C,Hall J.E.Tratado de Fisiología Medica.8va edicion.2.Interamericana
McGraw Hill;1998.
8) Harrison,Braunwald E,Isselbacher K,Petersdorf R,Wilson J,Martin
J.Principios de Medicina Interna.11va edicion.1(4).Mexico.Interamericana
McGraw Hill;1984.
9) Hospital "Calixto Garcia".Tuberculosis en el Hospital
"Calixto Garcia"[Tesis].Elisa Lilian James:Ciudad Habana;1993.
10) Inmunologia de las enfermedades infecciosas.Jawa agosto 1996;270:694-698.
11) La era de la multirresistencia.Science agosto 1999;261:114.
12) La tuberculosis: grave peligro para la humanidad. Bol Of Sanit
Panam. 1996;120(4):327-8.
13) La vacuna de tiberculosis esta fallando por falata de genes. Abril
16 1999 [ noviembre 23 2000]; 24 pantalla. Disponible en: http: //
www.sld. w /instituciones /uats/ uats /sei /sei0499. htm.
14) Las enfermedades infecciosas emergentes. Rev Panam Salud Pública
1997;1(6):476-7.
15) Modelo de la inmunidad ante microorganismo intracelular. Nature
julio1997; 363: 728-732.
16) Programa actual de la tuberculosis[ folleto]; Cuidad Habana; 2000.
17) ¿Que acontece con la tuberculosis respiratoria?.Lin Espana.
1995;180(5): 275-279.
18) Respuesta de los linfocitos ante el M. Tuberculosis. Iladiva octubre
1998; 7(10):6-20.
19) Roca Goderich R.Tema de Medicina Interna.3ra edición.1;Ciudad
Habana.Pueblo y Educación.1967.
20) Tratamiento ambulatorio de la tuberculosis. RESUMED. 1997;10(1):31.
21) Tuberculosis notification update. Wkly Epidemiol Record 1996;71(9):65-9.