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Artículo Original

Factores inmunológicos asociados a la Miastenia Grave.

Autores: Dayanis Álvarez Expósito**

               Erlys Ventura Combarro*

               Mairene Gómez Hung**

               Mauris Marisy Martín**

               Neité Vega Marrero*

Tutor : Dr. Regino Rodríguez Acosta***

*Estudiante de 4to año de la carrera de medicina.

**Estudiante de 3er año de la carrera de medicina.         

***Especialista de 2do grado en Medicina Interna. Profesor Instructor.

RESUMEN

     Se realizó un estudio observacional descriptivo con el objetivo de describir el comportamiento de algunos factores inmunológicos en la Miastenia Grave. Se trabajó con una muestra de 50 pacientes miasténicos atendidos en el Hospital Provincial Manuel Ascunce Domenech de Camagüey durante los años 1995-2001. Los estudios inmunológicos se realizaron en La Habana, con previa coordinación entre nuestro Hospital y el Instituto de Neurología y el Hospital Hermanos Ameijeiras. El estudio reveló un predominio del sexo femenino (64%) y del tipo Miasténico II-B (28%); los principales autoanticuerpos identificados fueron los antimúsculos estriado (46%) , cardíaco ( 44%)  y liso ( 42%), mientras que, los HLA más frecuentes fueron el DRW3 ( 22%), B 27 (22%) y DR3 (16%). El 10% de los pacientes presentó una enfermedad asociada siendo la más frecuente el lupus eritematoso sistémico (6%). La hiperplasia tímica fue el hallazgo más frecuente tanto  tomográfico como histológico.

 Palabras calve:  Miastenia Grave, Autoanticuerpos, Especificidades de HLA.

INTRODUCCIÓN

     La Miastenia Grave (MG) fue descrita por primera vez hace más de 300 años  por Thomas Willis; actualmente se considera un trastorno autoinmunitario adquirido en el que  autoanticuerpos patógenos inducen una deficiencia de receptores de  acetilcolina en la placa terminal motora con la  subsecuente debilidad  muscular que aumenta con el  ejercicio y mejora con el reposo y la administración de inhibidores de la colinesterasa e inmunosupresores (1- 7). La debilidad generalizada se ve en el 85% de los pacientes, por lo general mujeres, y tiene una prevalencia mundial estimada  de 50-125 casos por millón de habitantes (8).

     Está reconocido  que las reacciones autoinmunes son acontecimientos presentes en miasténicos, de ahí su explicación fisiopatológica, su relación con otras enfermedades de mecanismos autoinmunes e incluso clasificaciones relacionadas con la presencia de ciertos alelos HLA (6,8-12).

El HLA se denomina complejo de antígeno leucocitario humano, y no es más que un grupo de genes que se localizan en un  pequeño segmento del cromosoma 6, encargado de codificar los antígenos de histocompatibilidad. Su nombre verdadero es MHC humano, pero este fue descubierto inicialmente en los leucocitos (13).

     A su vez, los antígenos de histocompatibilidad son los responsables de captar fragmentos de péptidos de proteínas extrañas para presentarlos en las células T específica del antígeno. Se sabe que la expresión de determinados tipos de HLA está asociado a la aparición de autoanticuerpos específicos.

Teniendo en cuenta los argumentos anteriormente mencionados se motiva la realización de esta investigación, para dar a conocer muchos aspectos poco abordados de esta enfermedad.

OBJETIVOS

GENERAL:

Describir el comportamiento de algunos factores inmunológicos en la Miastenia Grave.

ESPECíFICOS:

  1. Exponer los tipos más frecuentes de MG y su relación con el sexo.
  2. Identificar los principales autoanticuerpos encontrados en estos pacientes.
  3. Identificar las especificidades de HLA en los pacientes estudiados.
  4. Determinar las principales enfermedades autoinmunes asociadas.
  5. Mostrar los resultados tomográficos e histopatológicos del timo.

 MÉTODO

     Se realizó un estudio observacional descriptivo con el objetivo de describir la asociación de algunos factores inmunológicos con la Miastenia Grave.

     El universo de pacientes con miastenia grave atendidos en el Hospital Médico-Quirúrgico "Manuel Ascunce Domenech" de la provincia de Camagüey desde 1995 hasta el 2001 ascendió a 75 pero se tuvieron en cuenta para el estudio los siguientes criterios de inclusión:

      Pacientes mayores de 14 años.

     Pacientes con los elementos clínicos indispensables para el diagnóstico, especialmente electromiografía, TAC y presencia de autoanticuerpos contra el receptor de acetilcolina.

 Como criterios de exclusión se consideraron:

      Pacientes fallecidos durante el estudio.

      Pacientes con estudios complementarios incompletos.       

   Finalmente se trabajó con una muestra de 50 pacientes.

   La fuente primaria de información fue la Historia Cínica de los pacientes.

   Operacionalización de variables:

    Sexo: Se consideraron las variables femenino y masculino.

      Clasificación de la Miastenia Grave: Se tomó en cuenta la clasificación de Ossermann y Genkins para la Miastenia Grave, que se expone a continuación:

    • Tipo I: Cuando sólo hay afección ocular.
    • Tipo II-A: Cuando hay debilidad generalizada de músculos esqueléticos.
    • Tipo II-B: Cuando hay debilidad generalizada de músculos esqueléticos y bulbares.
    • Tipo III: Aguda fulminante.
    • Tipo IV: Debilidad generalizada con síntomas severos, ataques bulbares y crisis respiratoria.

      Especificidades de HLA.

      Autoanticuerpos: Se tuvieron en cuenta otros autoanticuerpos diferentes a los antirreceptor de acetilcolina, pues esto en sí constituye un criterio de inclusión en el estudio.

     La determinación de autoanticuerpos y las especificidades de HLA se realizaron en coordinación con centros de investigación de la capital, como son: El Instituto de Neurología y el Hospital Hermanos Ameijeiras, empleando métodos convencionales estandarizados para su realización. Para los HLA se empleó el método serológico de microlinfotoxicidad.

      Enfermedades asociadas: Solo fueron consideradas enfermedades asociadas aquellas que estaban avaladas con los criterios clínicos vigentes para su diagnóstico, y por los exámenes complementarios necesarios.

      Resultados tomográficos del timo.

      Resultados histopatológicos del timo: Solo se realizó biopsia tímica a los 21 pacientes que se les practicó la timectomía.

 Los datos se procesaron utilizando el programa estadístico MICROSTAT con el fin de obtener las distribuciones de frecuencia con valores absolutos y relativos. Los resultados se muestran en cuadros estadísticos.

RESULTADOS

Cuadro estadístico No.1. Clasificación de la Miastenia Grave y su relación con 

    el sexo. Hospital Provincial "Manuel Ascunce Domenech". Desde 1995-2001.

Clasificación

                 Sexo

       Total

 

Masculino

    Femenino    

No.

%

No.

%

No.

%

Tipo I

3

6

6

12

9

18

Tipo II-A

4

8

9

18

13

26

Tipo II-B

6

12

8

16

14

28

Tipo III

-

-

1

2

1

2

Tipo IV

5

10

8

16

13

26

TOTAL

18

36

32

64

50

100

Fuente: Historia Clínica.                                                                 

     El cuadro estadístico 1 muestra que las más afectadas fueron  las mujeres con el 64%, y que de acuerdo a la clasificación de la MG la tipo II-B fue la más frecuente con el 28%, seguida por la tipo II-A y tipo IV con iguales frecuencias, para un 26%.

Cuadro estadístico No.2. Principales Autoanticuerpos.

Autoanticuerpos                                          No.                   %

. Anticuerpos Antimúsculos Estriado            23                    46

. Anticuerpos Antimúsculo Cardíaco            22                    44

. Anticuerpos Antimúsculo Liso                    21                    42

Fuente: Historia Clínica.

     Obsérvese en el cuadro estadístico 2 que los autoanticuerpos más frecuentemente identificados fueron el antimúsculo estriado con el 46%, seguido por los anticuerpos antimúsculo cardíaco y antimúsculo liso con el 44% y 42% respectivamente.

Cuadro estadístico No.3. Especificidades HLA en pacientes miasténicos.

 Especificidades HLA                              No.                          %

. HLA - DRW  3                                       11                         22

. HLA- B 27                                              11                         22

. HLA-DR 3                                                     8                            16

. HLA-DRW                                               6                         12

. HLA-DRW 4                                            5                         10

. HLA-B8                                                   2                          4

. HLA-A 26                                                2                          4

. HLA-A24                                                 1                          2

Fuente: Historia Clínica.

     Las especificidades del HLA se relacionan en el Cuadro estadístico 3 según su aparición; dentro de ellas el  22% lo obtuvieron los HLA DRW3 y B27 seguidos por el DR3 con el 16%, y el DRW para un 12%.

Cuadro estadístico No.4. Enfermedades Autoinmunes Asociados.

Enfermedades Autoinmunes                        No.                     %

. Lupus Eritematoso Sistémico                    3                         6

. Artritis Reumatoide                                    2                         4

. Colitis Ulcerativa Inmunológica                  1                         2

Fuente: Historia Clínica.

     Nótese en el Cuadro estadístico 4 las principales enfermedades autoinmunes asociadas, las que se presentaron en el  10% de los pacientes miasténicos estudiados. El Lupus Eritematoso Sistémico se presentó en el 6%, seguido por la Artritis Reumatoide con un 4%.

Cuadro estadístico No.5. Resultados Tomográficos del timo.

  Resultados                                                No.                     %

·        Hiperplasia timíca                              23                      46

·        Timoma                                           5                       10

·        Normal                                             22                     44

Fuente: Historia Clínica

       

     Los resultados tomográficos se plasman en el Cuadro estadístico 5, donde se puede apreciar que el hallazgo más importante fue la hiperplasia tímica representando un 46%. Debe mencionarse que este estudio fue normal en el 44% de la muestra.

Cuadro estadístico No.6 Resultados histopatológicos de la biopsia tímica

Resultados

No.

%

  • Hiperplasia tímica                            

         14

  66,6

  • Timoma

          5                    

  23,8

Fuente: Historia Clínica                                           

     Nótese en el cuadro estadístico 6 los resultados encontrados en el estudio histológico de la biopsia tímica; donde se  muestra como hallazgo  relevante,  la hiperplasia tímica, para un 66,6% teniendo en cuenta que este examen sólo se le realizó a los 21 pacientes timectomizados.

DISCUSIÓN

     La MG es considerada por algunos autores como una enfermedad poco frecuente con una incidencia anual estimada entre 2 y 15 casos por millón de habitantes (14). Con relación  al sexo los resultados de esta serie son coincidentes con  los reportados por otros autores cubanos  y extranjeros (14,15) que plantean predominio de las mujeres desde 2:1 hasta 3:1, aunque no se hace referencia en la literatura a la relación que tiene esta prevalencia de las mujeres con el mecanismo de producción de la enfermedad en si.

     Investigadores como Amaro Hernández (16) le concede una frecuencia del 68.9% a la MG tipo II-B, mientras que,  la tipo IV es la menos frecuente. Para otros autores como Moras y Cortes (17) de Barcelona la frecuencia estimada resulta del 30%  para el II-A; el 20% para el II-B; de un 15-20% para el tipo I y consideran menos frecuentes el III y IV con el  10% y 9% respectivamente. Nuestro estudio no muestra los mismos resultados con respecto a la frecuencia de la MG tipo IV, pues esta tuvo una mayor prevalencia, comportándose como segunda en frecuencia junto con la tipo II-A. 

     Los acontecimientos autoinmunológicos  en la MG tienen lugar tanto en sus mecanismos fisiopatológicos como en la  perpetuación de la enfermedad, aunque no se conoce con exactitud la forma en que se inicia y mantiene la respuesta inmune. No es hasta 1960 en que Simpson,  e independientemente Nastuk (5), teorizaron que un mecanismo autoinmune debía interferir en esta  entidad. Los anticuerpos Anti-Receptor  de la acetilcolina (empleados en esta serie para el  diagnóstico) están presentes hasta en un  80% de MG generalizada y solo en el 25% de los pacientes en remisión (6,9). Andrew Engel y otros autores (6.18), relacionaron la presencia de otros autoanticuperpos con la MG, como: los antimúsculo estriado y cardíaco, aunque para  estos se  desconoce su función pero por lo general  se relacionaron con un timoma. Incluso es posible localizar inmunodepósitos en la placa terminal cuando no se  detectan anticuerpos anti-receptor de acetilcolina circulantanles (6). Con nuestra investigación también se pudo comprobar la presencia de autoanticuerpos diferentes a los anti-receptor de acetilcolina. Así, fueron encontrados autoanticuerpos antimúsculo estriado, antimúsculo cardíaco y antimúsculo liso; coincidiendo más de uno en un mismo paciente.

     La asociación de diferentes tipos MG con genotipos HLA específicos indicarían  que la susceptibilidad de desarrollar la enfermedad está genéticamente controlada (9, 10,18). La hiperplasia tímica y la MG se asocian frecuentemente a los  alelos HLA-DR 3 y HLA-B 8 (5, 6, 12,16). La clasificación de Vincent y Newsom-Davis (6) considera precisamente tipo 1 MG  con timoma, valor alto de Anticuerpo  antireceptor de aceticolina sin relación con HLA; tipo 2 MG sin timoma valores intermedios de anticuerpos y mayor relación con HLA-DRW 3, B 8 y A 1; tipo 3: MG sin timoma, valores bajos de anticuerpos y mayor relación con HLA-DRW 2, HLA-B 27 y HL- A 3, este grupo tiene una mayor relación con otras enfermedades autoinmunes. Nuestro estudio coincide con los resultados observados en otras literaturas con respecto al alelo HLA-DR 3; sin embargo, el HLA-B8 ocupó un porciento muy inferior (4%), siendo superado significativamente por los alelos HLA-DRW 3 y B 27, entre otros.

     En la serie reportada por González Zaldivar (9) se encontró como principal enfermedad autoinmune asociada el hipotiroidismo con el 3,8% seguida por la colitis ulcerativa inmunológica con el 0,6%. Otros estudiosos del tema plantean que en el 10% de los miasténicos puede concurrir cualquiera de las siguientes enfermedades: hipotiroidismo, síndrome de Sjogren, artritis reumatoidas, lupus eritematoso sistémico, pénfigo, colitis ulcerosa, entre otras (6, 10, 19,20). Este estudio mostró que el 90% de los pacientes no presentaban ninguna enfermedad autoinmune asociada, y dentro de los que la presentaron, el Lupus Eritematoso Sistémico, fue el que más incidió, seguido de la Artritis reumatoidea y la Colitis Ulcerativa Inmunológica.

     No es hasta los años 60 que comienzan a aparecer series de miasténicos clasificados según la histología del timo, pues la sensibilidad de este estudio resulta mayor en comparación con la TAC y la resonancia magnética (12, 16, 20,21), sin embargo, para otros autores (16) la relación del timo con la MG y otras enfermedades inmunitarias no está claramente demostrada aunque se ha visto una  relación estadística  en el 75% de estos casos, ocupando la  hiperplasia tímica el 65%. La investigación también reflejó, que tanto por los estudios tomográficos, como por el análisis de las biopsias tímicas, la hiperplasia de este órgano fue el resultado más sobresaliente.

CONCLUSIONES

1.      El sexo femenino fue el más afectado por la MG, y el tipo de MG que con mayor frecuencia incide es el tipo II.

2.      Los principales autoanticuerpos identificados en estos pacientes fueron: antimúsculo estriado, antimúsculo cardíaco y antimúsculo liso.

3.      Las especificidades de HLA que con mayor frecuencia se encontraron fueron el DRW 3, el B 27 y el DR 3.

4.      La principal enfermedad autoinmune asociada a la MG fue el Lupus Eritematoso Sistémico, aunque se constató, que la mayoría de los pacientes no presentaban ninguna enfermedad autoinmune asociada.

5.      El principal hallazgo, tanto histológico como tomográfico, encontrado fue la hiperplasia tímica.

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