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Artículo Original

Fisiología de la hormona Leptina. Revisión bibliográfica

Autores:
Dayanis Álvarez Expósito. (*)
Dunia Domínguez Ronquillo. (*)
Reiner Estrada Viamontes. (*)
Erlys Ventura Combarro (**)
Neité Vega Marrero (**)

Tutora:
Dra. Luz María García Mendoza. (***)

(*) Estudiantes de cuarto año de medicina.
(**) Estudiante de quinto año de medicina.
(***) Especialista de primer grado en fisiología normal y patológica.
Profesor asistente.

RESUMEN

Se realizó una revisión bibliográfica acerca de la hormona leptina, donde se empleó un total de 31 referencias bibliográficas de diferentes autores. La leptina fue descubierta en 1994, es codificada por el gen ob, y producida principalmente por el tejido adiposo, aunque también puede ser secretada por otros tejidos. Su receptor se encuentra en diferentes órganos, lo que determina su amplia gama de funciones. Regula la masa corporal incidiendo directamente en el hipotálamo. Interviene en la remodelación del hueso. Regula la secreción de hormonas gonadotrópicas y esteroideas, por lo que tiene importancia en la entrada a la pubertad. Participa en la angiogénesis, la hematopoyesis, lo que confiere importancia en el desarrollo fetal y placentario. Protege a los tejidos no adiposos de la acumulación de productos grasos. Su concentración aumenta de forma aguda durante la infección y la inflamación.
PALABRAS CLAVES: leptina, funciones en el organismo.

INTRODUCCIÓN

El sistema endocrino tiene gran importancia en el organismo, sin embargo, no se han descubierto aún la totalidad de las hormonas, y tampoco se conocen los mecanismos exactos a través de los cuales intervienen en el metabolismo, lo que impide el poder corregir diferentes alteraciones funcionales que se producen debido a trastornos hormonales.
Un ejemplo fehaciente es la hormona leptina, descubierta en 1994, a la cual se le confirió importancia en el control del peso corporal; de allí que derive del griego leptos que significa delgado.1
Es una proteína de 16KD, que contiene 167aa circulantes en sangre, y es codificada por el gen ob (la nomenclatura oficial para este gen es lep en ratas, y LEP en humanos). Tiene una estructura terciaria parecida a la de las citoquinas y la hormona laptogénica. Se produce principalmente por el tejido adiposo. También es secretada por la placenta, el estómago y el músculo esquelético. 2-4
Circula junto a los fluidos corporales biológicos, como una proteína libre, o unida a la isoforma soluble de su receptor (ob-R). 5
La identificación y clonación del receptor de la leptina en ratones y humanos ha brindado nuevos conocimientos acerca de las acciones de la hormona. El receptor ob-R existe en diferentes isoformas que se derivan de varias alternativas del ARNm que lo codifica, las diferentes isoformas se expresan en lugares específicos.6
Son muchas las investigaciones que se han realizado sobre la leptina, tanto en animales como en humanos, y en diferentes partes del mundo. Los investigadores han descubierto que la hormona es versátil, y está relacionada con muchas funciones y no con una sola como se pensaba anteriormente. Nos propusimos entonces como objetivo describir las funciones de la leptina en el organismo.
Conocer y comprender los mecanismos exactos a través de los cuales la leptina incide sobre el organismo abrirá las puertas para poder corregir algunos trastornos metabólicos a los cuales el hombre aún no les ha podido dar solución.
RECOGIDA DE LA INFORMACION
Se realizó una revisión bibliográfica en el Instituto Superior de Ciencias Médicas de Camag?ey, con el objetivo de describir las funciones de la leptina.
Se consultó un total de 31 referencias bibliográficas de diferentes autores. Se empleó un solo libro, el resto fueron revistas. Toda la información de las revistas se obtuvo mediante una búsqueda en INTERNET. El libro fue facilitado por la tutora del trabajo.

DESARROLLO
Una de las funciones más conocidas de la leptina es su participación en la homeostasia energética. Se plantea que tiene un importante papel en la patogenia de la obesidad al informar al hipotálamo del contenido de grasa corporal, regular la ingesta alimentaria y el gasto energético. Estos conocimientos se basan en las diferentes investigaciones que se han realizados a partir de la clonación del gen ob en ratones, ratas y humanos.7,8
Los ratones homocigóticos con un gen ob defectuoso (ratón ob/ob) se transforman en obesos después de comer, así mismo se torna obeso el ratón que presenta alteraciones en el gen db (ratón db/db), que codifica al receptor de la leptina, pues aunque las concentraciones de la hormona estén elevadas, esta no puede llegar a estimular las áreas hipotalámicas debido a la falta de su receptor.
La leptina circulante puede ser transportada dentro del cerebro, está presente en el líquido cefalorraquídeo (LCR), y los niveles de este último están en relación con los niveles de plasma, aunque los niveles de la hormona siempre serán más bajos en el LCR. Por otra parte, los receptores de la leptina son abundantes en los núcleos arqueados, y la porción ventral de estos puede estar fuera de la barrera hematoencefálica; esto permite comprender por qué la tioglucosa de oro ha sido conocida por mucho tiempo como la causa de obesidad en ratones, pues destruye los núcleos arqueados.9
Hay evidencia de que la ingestión de alimentos es controlada por un grupo de señales separadas, pero que a su vez interactúan. Una parte de ellas, las señales de saciedad, son proporcionales con el consumo que se va desarrollando, y ayudan a determinar la cantidad de comida que se ha ingerido; la colecistocinina es el mejor ejemplo que se conoce y si es previamente administrado causa una reducción de la cantidad de comida ingerida, dependiente de la dosis. Sin embargo, la colecistocinina, como otras señales de saciedad, tienen un pequeño impacto en el almacén de grasa del cuerpo. Un segundo grupo, las señales adipositarias, circulan en proporción a la adiposidad corporal, y penetran en el cerebro, donde interactúan con las señales de saciedad en el tronco encefálico y el hipotálamo; dentro de este grupo los ejemplos más conocidos son la leptina y la insulina, la administración de una de ellas dentro del cerebro causa una reducción, en dependencia de la dosis, de la comida ingerida y el peso corporal. Dentro del cerebro las diferentes señales siguen caminos semejantes pero opuestos, y se integran en el núcleo arqueado del hipotálamo, debido a que es precisamente allí donde se encuentran los receptores específicos que permite la visualización de los intermediarios leptina e insulina, que son los encargados de dar la información del estado nutricional y el nivel de energía almacenada al neuropéptido hipotalámico Y (NPY). Se conoce que la leptina, a través de receptores que utilizan la vía Jak Stat (que traduce las señales intracelulares), modifica la expresión y activación de numerosos péptidos hipotalámicos.10-2
En el Departamento de Medicina Interna de la universidad de Oita en Japón, mediante experimentos realizados en ratones, se demostró que la leptina interviene en la acción de las neuronas histamínicas, que están distribuidas por todo el cerebro, y pueden suprimir el aumento de la masa corporal a través del receptor de la histamina H1 (H1-R) en el hipotálamo 13,14 .
Es lógico pensar que debido a la gran importancia que tiene la leptina en la regulación de la masa corporal, esté relacionado con un tipo específico de obesidad. En el Departamento de Pediatría de la Universidad de Hamamatsu se comprobó que varios niños obesos presentaban un defecto genético en la síntesis de leptina, y de su receptor, debido a una alteración en los genes ob y db respectivamente. Así mismo se comprobó que habían otros factores asociados, como defectos en el pro-opiomelanocortin system (POMC) y melanocortin-4 (MC4) receptor 15,16.
Basándose en todos estos conocimientos sobre la influencia de la hormona en el control de la masa corporal, los investigadores consideran que en un futuro se podrá elaborar un medicamento que contenga las bases bioquímicas de la leptina, con el fin de tratar a aquellas personas extremadamente obesas, en las cuales ningún tratamiento ha surtido efecto. Ya se han llevado a cabo algunos experimentos, pero sin obtener resultados satisfactorios. Actualmente se buscan alternativas basada en el principio de que solo se necesita fragmentos de la secuencia proteica para conseguir el efecto biológico, y que estos fragmentos puedan ser modificados hasta lograr un incremento en la capacidad funcional.17 Claro que este tipo de tratamiento solo puede ser aplicado en algunos casos de obesidad, pues en pacientes que carecen del receptor de la hormona, no tendrá ningún valor 18.
La leptina no solo desempeña un rol crucial en el control del peso corporal, pues también interviene en variadas funciones endocrinas.
En mamíferos, la función del sistema reproductivo está en dependencia de la energía disponible; se conoce que modificaciones en el balance energético modulan el eje hipotalámico-pituitario-gonadal.
La existencia de un modelo de animal con una mutación homocigótica del gen ob es una herramienta fundamental para estudiar el mensaje bioquímico entre el almacén de la grasa y el eje reproductivo. Mediante un experimento, en el departamento de Fisiopatología Médica de la Universidad de la Sapienza, en Roma, con la utilización de un ratón ob/ob, que por presentar trastornos en la espermatogénesis se consideraba totalmente infértil, quedó demostrado que el defecto se debía a una insuficiencia hipotalámica- pituitaria, que traía como consecuencia una baja circulación esteroidea gonadal. En este mismo ratón la administración de leptina trajo como resultado ciertos cambios que restablecieron la fertilidad en ambos sexos.19
Observaciones in vitro han demostrado que elevadas concentraciones de leptina, estimulan la secreción de GnRH, y por lo tanto a concentraciones disminuida de la hormona se pierde el efecto estimulador, y por consiguiente la producción de GnRH. 20,21 (Anexo 1)
El ARNm que codifica el receptor de leptina ha sido encontrado en diferentes lugares, como por ejemplo en la glándula pituitaria de ratas y fetos humanos. Estudios inmunohistoquímicos han demostrado la presencia de ob-R en un 29 % de la pars distalis y en un 90% en la pars tuberalis de la glándula pituitaria de un ovino. También en glándulas pituitarias normales y neoplásicas de humanos se ha demostrado la presencia tanto de la leptina, así como de la isoforma ob-Rb del receptor. Esto indica que la leptina influya sobre la hipófisis, regulándola por vía endocrina, paracrina o autocrina. Se conoce que la leptina participa en el crecimiento y diferenciación de células pituitarias, pues a elevadas concentraciones de esta hormona, en hipófisis de ratas y humanos, se evidencia una inhibición de la proliferación celular. Además de esto, la leptina ejerce una influencia directa y positiva sobre la función de las hormonas gonadotrópicas, debido a una amplificación de la acción estimuladora en el eje hipotalámico-pituitario-gonadal (HPG), al estimular la secreción de GnRH, como ya antes se había expuesto.
No solo hay marcados cambios cuando el defecto está a nivel del gen ob sino que al dañarse el gen db, se produce la síntesis de un receptor desprovisto de su dominio intracelular. Entonces pueden ser halladas tanto en ratones, como en humanos, teniendo características fenotípicas similares, como por ejemplo: severa obesidad, falta de entrada a la pubertad, amenorrea en el sexo femenino; rasgos clínicos de hipogonadismo en el sexo masculino, dentro de los que podemos encontrar la falta de crecimiento del bello pubiano, de la barba, del pelo axilar, del pene y de los testículos.19
En estos pacientes, el tratamiento con leptina trae como consecuencia una estimulación de la concentración de Estradiol, hormona luteinizante (LH) y la hormona folículo estimulante (FSH). Estos resultados demuestran que la acción de ob-R es fundamental para una maduración sexual normal.
Se ha comprobado que en un 50% de los seres humanos la leptina se eleva antes de entrar a la pubertad y al inicio de esta, decreciendo luego de forma simultánea.20
Se conoce que la leptina también actúa sobre las gónada. La presencia del receptor ob-R en el ovario es abundante esto demuestra que la leptina ejerce allí un efecto directo (Anexo 2). Estudios realizados in vitro, en células de la teca y de la granulosa, mostraron un efecto negativo en el rendimiento esteroideo ovárico, pues la leptina inhibe la acción de la insulina de inducir la producción de progesterona y de 17p estradiol; esto último puede ocurrir directamente o a través de una reducción del sustrato androgénico. Un exceso de la hormona puede alterar la respuesta del ovario a los estímulos tróficos producidos por el folículo dominante. Una serie de experimentos realizados en mujeres obesas han demostrado la hipótesis de que cuando los niveles de leptina en el interior del ovario son elevados, hay una reducción de la producción de estradiol, y una interferencia en el desarrollo normal del folículo dominante y de la maduración del ovocito. Esto contribuye a explicar una posible causa de infertilidad en mujeres obesas.21,22
En el testículo también se encontró la presencia del receptor ob-R, y fue descubierto por primera vez por Hoggar, quien además especificó el sitio: en las células de Leydig y células espermáticas. Se conoce que la leptina entra en forma pasiva a través de la sangre testicular y es capaz de inhibir la secreción de testosterona en ratones adulto, lo que no sucede en ratones en la etapa de la pubertad; esto traduce el alto potencial regulador de la hormona. Se dice también que la leptina tiene efectos testiculares adicionales como por ejemplo el ejercer su acción en la proliferación y diferenciación de la células germinales.19 (Anexo 2)
Por un largo período de tiempo se ha pensado que la remodelación del hueso está bajo control hormonal, y se piensa que sucede lo mismo en su formación. Recientes descubrimientos de la Endocrinología Molecular hallaron una regulación central común para la remodelación del hueso, el peso corporal y la reproducción, mediada por la leptina.
La diferenciación osteoclástica puede ser afectada por varios factores: tanto por un receptor soluble (osteoprotegerina) como por una citoquina (factores de crecimiento de los receptores solubles), y se considera que la leptina puede ser un equivalente de la osteoprotegerina, lo que fundamenta el planteamiento realizado al inicio acerca de la participación de la hormona en la remodelación ósea.23,24
Otra incidencia endocrinológica de la leptina, cuando se produce un incremento fisiológico en el plasma, es la inhibición de la secreción de insulina estimulada por la glucosa. Este efecto fue estudiado en ratones, por un grupo de investigadores del "Albert Einstein College of Medicine", de New Yoerk. La demostración de la presencia del receptor de la leptina en las células betas del páncreas, sugiere que esta actúa directamente en la secreción de insulina. Estos resultados han dado base para sospechar que la leptina puede desempeñar un importante papel en la Diabetes que padecen principalmente las personas obesas. 24
Durante el embarazo se produce un aumento de las concentraciones de leptina, especialmente en el segundo y tercer trimestres, y no solo se debe al incremento del pesos corporal, sino a que la placenta es capaz de secretar la hormona. El rol de la leptina en el embarazo incluye la regulación del desarrollo angiogénico tanto fetal como placentario, la hematopoyesis embrionaria, y la biosíntesis hormonal dentro de la unidad materno-placentaria. La localización específica de la leptina y su receptor implica una íntima actividad endocrinológica tisular autocrina y/o paracrina, lo que ha sido sugerido por la interacción de la leptina con mecanismos reguladores pre-eclampsia.25,26
Es importante señalar el papel que desempeña la leptina en la Diabetes materna, pues como quedó expuesto antes, la hormona predispone a padecer la enfermedad, y en el caso de la gestación se produce un aumento de sus niveles en sangre, por lo que la futura mamá es más susceptible a presentar la Diabetes.27
Una función de la leptina de reciente investigación es la protección del tejido no adiposo de los productos metabólicos de los ácidos grasos de cadena larga (FAs), durante períodos de sobre nutrición, por incremento de la beta-oxidación de sobrantes de Fas y la disminución de la lipogénesis. Cuando este mecanismo protector falla, productos dañinos del metabolismo monoxidativo, tales como la ceramida, se incrementan en tejidos no adiposos, incluyendo los islotes pancreáticos y el corazón, y causan lipotoxicidad mediada por óxido nítrico y lipoapoptosis. El triacilglicerol contenido en las células no adipositarias suministra un índice útil de metabolismo no oxidativo. En el tejido animal normal, el triacilglicerol es mantenido dentro de un pequeño rango, aún cuando las calorías tomadas son excesivas, los ácidos grasos inducen una sobre regulación compensatoria de la oxidación, previendo la sobre acumulación. Sin embargo, si la cantidad de leptina es deficiente o los receptores no son funcionales, este sistema autorregulador no opera y el contenido de triacilglicéridos aumenta en el tejido no adiposo. Esto proporciona una fuente de exceso de ácidos grasos de cadena larga, que entran al metabolismo no oxidativo, que es potencialmente tóxico y conduce a la apoptosis de estos tejidos. Una sobre carga de ácidos grasos en el músculo esquelético causa una resistencia a la insulina, en el miocardio perjudica la función cardíaca; y en los islotes pancreáticos causa una disfunción de las células beta, apoptosis y Diabetes. 28,29
En el caso particular del músculo esquelético, se ha demostrado por estudios in vivo e in vitro, que la leptina incrementa el metabolismo de la glucosa y los ácidos grasos. Este efecto se debe a la presencia de la forma larga del receptor de la leptina, considerado capaz de interpretar las señales intercelulares en la periferia tisular, incluyendo el músculo esquelético. La exposición del músculo sóleo a concentraciones suprafisiológicas de leptina estimula la actividad del complejo piruvato deshidrogenasa (PDH), y el ciclo de Krebs. Esto puede deberse a la estimulación directa por la hormona o a una consecuencia indirecta de la activación del proceso mitocondrial desacoplado. Además, se ha estudiado en el músculo sóleo y el músculo extensor largo de los dedos, cómo la leptina y la insulina tienen efectos opuestos en el metabolismo lipídico, con la leptina favoreciendo la oxidación lipídica y la insulina el almacenamiento de lípidos como los triglicéridos. 30
La leptina también participa en la regulación de la inmunidad, la inflamación y la hematopoyesis. Alteraciones en la inmunidad y la inflamación han sido encontradas en animales deficientes de leptina o de su receptor, así como ocurre en estados de inanición y mal nutrición, dos condiciones caracterizadas por bajos niveles de leptina. La hormona ejerce una actividad proliferativa y antiapoptótica en varios tipos de células, incluyendo los linfocitos T, las células leucémicas y las células progenitoras hematopoyéticas. La leptina también influye en la producción de citoquinas, en la activación del sistema macrófagos-monocíticos y en la reparación de heridas. Además, la producción de leptina se incrementa durante la infección y la inflamación.31

CONCLUSIONES
La leptina tiene una gran importancia debido a que interviene en toda una serie de procesos y no en uno solo como se pensó por mucho tiempo. Regula la masa corporal y el gasto energético debido a su incidencia directa en el hipotálamo. Es capaz de estimular la glándula pituitaria para que secrete las hormonas gonadotrópicas, y a las gónada directamente para su desarrollo, por lo que desempeña un papel importante en el inicio de la pubertad. Está relacionada con la remodelación del hueso y es capaz de inhibir la secreción de insulina. Durante el embarazo regula la angiogénesis, la hematopoyesis y la biosíntesis hormonal dentro de la unidad feto-placentaria. Protege a los tejidos no adiposos de la acumulación de los productos metabólicos de los ácidos grasos, pues aumenta la beta-oxidación de sobrantes de Fas y disminuye la lipogénesis. También incrementa el metabolismo del músculo esquelético al estimular el ciclo de Krebs. Además participa en la inmunidad y la inflamación al promover la producción de citoquinas y la activación del sistema macrófago-monocítico.

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ANEXO 1

ANEXO 2

 

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  • Revista Científico Estudiantil de las Ciencias Médicas de Cuba
  • Fecha de actualización: 28 de abril de 2008
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