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Artículo Original

Bases moleculares del cáncer. Oncogenes y genes supresores. (Revisión Bibliográfica)

Autores: Dayanis Alvarez Expósito.
Reiner Estrada Viamontes.
Gretel Alvarez Mirón.
Estudiantes de cuarto año de medicina
Tutora: Dra. Cecilia Valdés de la Rosa.
Msc. de la Educación. Especialista de primer grado en Bioquímica Clínica.

RESUMEN
Se realizó una revisión bibliográfica acerca del papel de oncogenes y antioncogenes en la carcinogénesis, para lo cual se utilizó un total de 31 referencias bibliográficas de autores diferentes. Los oncogenes derivan de los protooncogenes, que son genes celulares que estimulan el crecimiento y diferenciación normal, tras su alteración se activan codificando oncoproteínas, las que carecen de elementos reguladores importantes. Como ejemplo de productos proteicos de los oncogenes se encuentran: factores de crecimiento, receptores de factores de crecimiento, proteínas de transducción de señales, proteínas nucleares de transcripción, entre otros. A su vez los antioncogenes tienen como función principal frenar la proliferación tumoral, esta función se realiza dentro del contexto de la regulación del ciclo celular, y su alteración contribuye a la aparición de tumores, al perderse el control sobre el freno de la proliferación; los productos proteicos más importantes son la p53 y la pRb, entre otros.
Palabras claves: Oncogenes, antioncogenes, carcinogénesis.

INTRODUCCION
El cáncer se refiere de forma amplia a todas las variantes de neoplasias malignas que pueden originarse en diferentes tejidos. A pesar de sus diferentes sitios de origen, manifestaciones clínicas, evolución y pronóstico tienen en común ciertas características biológicas que las diferencian de otros tipos de enfermedad. 1
Las células cancerosas tienen como características fundamentales la capacidad de propagarse indefinidamente en su ubicación normal o crecer en localización extraña a su emplazamiento natural, porque se ha perdido el control de su proliferación, diferenciación o de la respuesta a señales que producen su elevación. 2-4
Algunos mecanismos moleculares involucrados en la génesis de las neoplasias se han podido dilucidar, gracias a lo cual se sabe que transformaciones moleculares desencadenan que una célula, hasta un momento normal, devenga en cancerosa. 5,6
En el presente trabajo se hace una revisión sobre algunos genes que están relacionados con la aparición de numerosas neoplasias. Nos propusimos como objetivo general describir el papel de los oncogenes y antioncogenes en la carcinogénesis, y más específicamente identificar los principales productos de estos genes.

RECOGIDA DE LA INFORMACION
Se realizó una revisión bibliográfica en el Instituto Superior de Ciencias Médicas de Camagüey, durante el curso 2001-2002, con el objetivo de describir el papel de los oncogenes y genes supresores del cáncer en la carcinogénesis.
Fueron consultadas 31 referencias bibliográficas, de ellas 4 libros; 2 de los últimos 10 años, 2 de los últimos 5 años. Se revisó un total de 10 revistas, y 9 páginas en INTERNET.
La mayor parte de los libros se obtuvieron en la biblioteca del Instituto, 1 fue consultado en INTERNET. Algunas revistas se consultaron en INTERNET, y el resto en la biblioteca, fundamentalmente las Revistas Cubanas de Oncología, aunque en algunas ocasiones se buscaron por la red debido a la falta del ejemplar.

DESARROLLO
Desde la primera mitad del siglo XX los datos experimentales que se han acumulado sugieren que los cambios neoplásicos del fenotipo celular son consecuencias directas de las alteraciones del genoma de la célula. 7
Se han descrito cuatro clases de genes reguladores normales en el centro de la lesión genética. 8
· Los protoocogenes que estimulan el crecimiento celular. Sus alelos mutantes se consideran dominantes.
· Genes supresores del cáncer o antioncogenes que inhiben el crecimiento. Deben resultar dañados los dos alelos, también se denominan oncogenes recesivos.
· Genes que regulan la apoptosis o muerte celular programada. Estos pueden ser dominantes o recesivos.
· Genes que regulan la reparación del ADN dañado. Deben ser afectados los dos alelos.
Otros autores revisados 7,9 señalan que además de los genes mencionados existe otra categoría como la de genes interruptores o de desconexión.
Los oncogenes surgen de un gen celular normal de estructura muy semejante, el protooncogen, después de sufrir mutaciones de su secuencia de ADN. 10
La dispersa ubicación de los protooncogenes refleja que cumplen una misión fundamental en la fisiología celular normal, lo que ha asegurado su conservación a lo largo de la evolución. Su participación en el cáncer se produce únicamente como consecuencia a accidentes genéticos. Son genes que intervienen en el crecimiento y proliferación celular. Se conocen más de 50 tipos diferentes. 11
Los oncogenes constituyen una forma "activa" del protooncogen celular. Los mecanismos de activación de los protooncogenes son los siguientes:
Ø Pueden sufrir mutaciones puntuales.
Ø Pueden ocurrir eventos que cambian su expresión pero que mantienen la secuencia codificante inalterada, estos son: inserciones, translocaciones y amplificaciones.
El más común es la inserción de un genoma retroviral en la vecindad del gen, a lo cual se le atribuye la pérdida de su control normal y por tanto, su expresión incrementada. 12
También se han determinado alteraciones en el normal funcionamiento de los protooncogenes debido a su sobreexpresión. 13
Los oncogenes codifican proteínas llamadas oncoproteínas, similares a los productos normales de los protooncogenes, salvo que:
-Carecen de algunos elementos reguladores importantes.
-Su producción por las células transformadas no depende de factores de crecimiento u otras señales externas.
Los acontecimientos moleculares que se observan durante el crecimiento celular son complejos, y en ellos intervienen un número creciente de moléculas y vías intercelulares, las alteraciones en esas vías constituye la base del crecimiento incontrolado del cáncer.
Para comprender la naturaleza y funciones de las oncoproteínas es necesario revisar brevemente las secuencias de acontecimientos característicos de la proliferación de las células normales, que puede dividirse en los siguientes pasos:
1. El crecimiento celular comienza por la unión de un factor de crecimiento a su receptor específico en la membrana celular.
2. Activación transitoria y limitada del receptor del factor de crecimiento, que a su vez activa a varias proteínas transductoras de señales existente en la capa interna de la membrana plasmática.
3. Transmisión por el citosol de la señal transducida hasta que llega al núcleo, por el segundo mensajero.
4. Inducción y activación de los factores reguladores, los sistemas de transducción anteriores trasladan la información al núcleo donde la expresión de los genes es regulada a nivel de la transcripción, y cuyo papel es esencial para controlar el crecimiento celular.
5. Paso de la célula por cada etapa del ciclo celular y organización de los fenómenos que dan lugar a la multiplicación celular.14
De acuerdo a lo anterior los oncogenes y las oncoproteínas pueden agruparse según el papel que desempeñen en la cascada de transducción de señales y en la regulación del ciclo celular. Según esto, dentro de sus principales productos podemos encontrar:
· Receptores de los factores de crecimiento: En su función normal algunos receptores son proteínas transmembranales, con un ligando de unión situado fuera de la célula y un dominio intracitoplasmático formado por tirosina quinasa. La actividad quinasa sufre una activación transitoria cuando el receptor capta su factor de crecimiento específico, a lo que sigue rápido la dimerización del receptor y la fosforilación de la tirosina de varios sustratos que forman parte de la cascada de mitosis. En su función anormal las versiones oncogénicas de estos receptores sufren dimerización y activación persistente sin necesidad de unirse al factor de crecimiento correspondiente; de esta forma el receptor mutante libera hacia la célula continuas señales que estimulan la mitosis.
Un ejemplo es el protooncogen ret, que codifica la proteína de igual nombre, receptor para el factor neutrófico derivado de las línea celular glial, expresado normalmente por las células neuroendocrinas, como las células C parafoliculares del tiroides, las de la médula suprarrenal y las precursoras de las células paratiroides. En los carcinomas medulares del tiroide se encuentran mutaciones puntuales del protooncogen ret. 15
En las leucemias mieloides, se han detectado mutaciones puntuales que activan a c-fms, el gen que codifica al receptor del factor estimulante de las colonias 1 (CSF-1). 15,16
· Proteínas de transducción de señales: se han encontrado varios ejemplos de oncoproteínas con funciones similares a las de las proteínas citoplasmáticas normales que intervienen en la transducción de señales, una de ellas es la oncoproteína ras. La mayoría de estas proteínas se encuentran estratégicamente situadas en la parte interna de la membrana plasmática, donde reciben las señales procedentes del exterior de la célula (ej. mediante la activación de los receptores de factores de crecimiento) y la transmiten al núcleo celular. Una mutación puntual del gen ras es la anomalía más frecuente de los oncogenes dominantes identificados en los tumores humanos. La frecuencia de estas mutaciones varía de unos tumores a otros, pero en algunos tipos es muy alta, por ejemplo en el 90% de los adenocarcinomas pancreáticos y de los colangiocarcinomas; en un 50% de los carcinomas de colon, endometrio y tiroides, y en el 30% de los adenocarcinomas de pulmón y de las leucemias mieloides. 17
La proteína codificada por el gen ras juega un importante papel en la mitogénesis inducida por los factores de crecimiento. Las proteínas ras normales oscilan entre una forma activada de transmisión de señales y un estado inactivo, en este último estado las proteínas captan difosfato de guanosina (GDP). Cuando la célula es estimulada por los factores de crecimiento, ras se activa intercambiando GDP por GTP; esta activación provoca a su vez una excitación de la vía MAP cinasa. Las MAP cinasas activadas tienen como dianas a factores nucleares de transcripción, por lo que estimulan mitogénesis. En las células normales, el estado de activación de la proteína ras es transitorio porque su actividad intrínseca GTPasa hidroliza GTP, convirtiéndose en GDP, lo que determina que ras recupere su estado inactivo. Gran importancia tienen en este proceso las proteínas activadoras de la GTPasa (llamadas GAP) que determinan una espectacular aceleración de la actividad GTPasa intrínseca de las proteínas ras normales.
Las proteínas ras mutantes se unen a la GAP, pero esta unión no estimula la actividad de la GTPasa, por tanto, las proteínas mutantes están siempre activadas debido a una incapacidad para hidrolizar el GTP, lo que induce una estimulación continua de las células mediante la transmisión de las señales promotoras del crecimiento al núcleo. 18
Dada la gran frecuencia de ras en los cánceres humanos muchos esfuerzos se han dedicado a descubrir los medios que podrían permitir controlar la actividad de ras alterada. Para bloquear esa actividad los investigadores han aprovechado el hecho de que para recibir señales de activación procedentes de los receptores de factores de crecimiento, ras debe permanecer fijado a la parte interna de la membrana celular, cerca del dominio citoplasmático de dichos receptores, mediante la unión de grupos isoprenilo de ras a la membrana. Los inhibidores de esta enzima pueden incapacitar a ras, impidiendo que se sitúe en su ubicación normal. Es probable que se elaboren fármacos con este principio y sean probados en el hombre. 18
· Proteínas nucleares de transcripción: La replicación del ADN está regulada por una familia de genes cuyos productos se encuentran en el núcleo, donde controlan la transcripción de los genes relacionados con el crecimiento. Los factores de transcripción contienen secuencias específicas de aminoácidos que les permiten unirse al ADN o dimerizar sus enlaces.
En el núcleo se han localizado oncoproteínas, productos de los oncogenes myc, myb, jun y fos, los cuales son genes de respuesta temprana a una estimulación por factores de transcripción. De ellos el gen myc es el que con mayor frecuencia está implicado en tumores humanos.12
El protooncogen c-myc se expresa prácticamente en casi todas las células eucarióticas y pertenece a los genes de respuesta de crecimiento precoz, genes que se activan rápidamente cuando las células en reposo reciben la señal que promueve su división. En contraste con la expresión regulada de c-myc durante la proliferación celular normal, las versiones oncogénicas se expresan de forma persistente, o incluso, en algunos casos, con expresión excesiva de la proteína myc; esto puede conducir a una transcripción continua de genes diana críticos y, posiblemente, a la transformación neoplásica. Se ha comprobado que en el linfoma de Burkitt (linfoma de células B) existe una desregulación de la expresión de c-myc secundaria a su translocación, el gen se encuentra normalmente en el cromosoma 8 y se transloca al locus Ig en las células B, su nivel de expresión aumenta de 2 hasta 10 veces. Por otra parte, los cánceres de mama, colon y pulmón, la leucemia promielocítica, entre otros, se asocian a una amplificación de c-myc. 13
Se conoce que myc no sólo controla el crecimiento celular, también puede dirigir la muerte celular mediante la apoptosis. Por tanto, cuando la activación del gen se produce en ausencia de señales de supervivencia (factores de crecimiento) las células sufren apoptosis.18
Existen otros ejemplos de oncogenes dentro de cada uno de los grupos mencionados. Además, hay otros grupos, como por ejemplo: factores de crecimiento, ciclinas y cinasas dependientes de ciclinas, que no dejan de ser importantes, por su incidencia en numerosos cánceres.
Las alteraciones de los genes que controlan la proliferación y diferenciación ha demostrado ser el primer eslabón del proceso de malignización, y por tanto, intentar repararlos son las nuevas expectativas del tratamiento contra el cáncer. La terapia génica vendrá a terminar con los efectos indeseables que la radioterapia y la quimioterapia tienen sobre los tejidos sanos.
En general, parece que los tumores consiguen su crecimiento anormal mediante alteraciones de más de un oncogen, o por la alteración de un oncogen y un gen supresor del crecimiento tumoral. 19,20
Mientras que los protooncogenes codifican proteínas que estimulan el crecimiento celular, los productos de los genes supresores del cáncer actúan frenando la proliferación de la célula. En cierto sentido, el término genes supresores del cáncer es erróneo, pues la función fisiológica del gen consiste en regular el crecimiento celular y no evitar la formación de tumores. Es decir, que su función la realizan dentro del contexto de la regulación del ciclo celular siendo la pérdida de su función durante el proceso de carcinogénesis la que contribuye a la aparición de tumores, al perderse el control sobre el freno de la proliferación. 19,21
Las señales para la inhibición del crecimiento y sus vías de transporte son mucho menos conocidas que las correspondientes a la estimulación del crecimiento. No obstante es razonable admitir que al igual que sucede con las señales mitógenas, las señales de inhibición del crecimiento se originan fuera de las células y utilizan los receptores, los transmisores de señales, el ciclo celular y los reguladores de la transcripción nuclear para alcanzar sus objetivos. Todo indica que los genes supresores del cáncer codifican diversos componentes para estas vías de inhibición del crecimiento. 13
· Moléculas que regulan la transcripción nuclear y el ciclo celular:
Los dos ejemplos más estudiados entran dentro de este grupo.
Gen Rb.- Su producto p Rb es una fosfoproteína nuclear que interviene en la regulación del ciclo celular. Existe una forma activa desfosforilada y una inactiva fosforilada. En su estado activo actúa como un freno al progreso de la célula desde la fase G1 a la fase S del ciclo celular. Cuando la célula recibe el estímulo de los factores de crecimiento la proteína Rb se inactiva gracias a la fosforilación (p Rb- P) por lo que el freno desaparece y la célula atraviesa el punto de control G1 - S. Cuando la célula penetra en S queda comprometida a dividirse aunque no reciba ya ningún otro estímulo procedente de los factores de crecimiento. En la fase M las fosfatasas celulares hacen que p Rb pierda los grupos fosfato, regresando a la forma desfosforilada.
Se conoce la base molecular de esta acción en que la p Rb en la forma desfosforilada activa impide la replicación celular uniéndose, y posiblemente secuestrando a la familia de factores de transcripción E2F, formando así un complejo que se une al ADN, inhibiendo la transcripción de los genes cuyos productos son necesarios para la fase S del ciclo celular; por tanto en su estado de fosforilación la p Rb es un acontecimiento importante para la progresión del ciclo celular. Los complejos ciclina D/CDK4, ciclina D/CDK6 y ciclina E/CDK2, al fosforilarla hacen que esta se separe de E2F.22
De lo anterior se deduce que si falta de proteína Rb por deleción del gen correspondiente, o si una mutación altera su capacidad para regular los factores de transcripción E2F, el freno molecular del ciclo celular desaparecerá y la célula avanza hacia la fase S, de ahí que en la inmensa mayoría de las células cancerosas hay una alteración de la regulación de la transición de G a S, debido a la mutación de uno de los genes que regulan la fosforilación de p Rb , como son por ejemplo, Rb, CDK4, ciclina D y E, p15, p16, p18, p19, p21, p26, p27, p57. 7,22
Gen p 53.- Situado en el cromosoma 17 p 13.1. Alrededor del 55 % de los tumores humanos contienen mutaciones de este gen, aparece en casi todos los tipos de neoplasias, entre ellas pulmón, colon, y mamas, las 3 primeras causas de muerte por cáncer.
El hecho de que se encuentre en diversos tipos de cáncer se debe a que la proteína p 53 juega un papel importante en el control de la formación del cáncer, pues ella impide la propagación de células genéticamente dañadas al actuar como policía molecular. Se localiza en el núcleo y actúa controlando la transcripción de otros genes.
A través de mecanismos que no se conocen detalladamente, se produce un rápido aumento de p 53, y de su activación como factor de transcripción; se une entonces al ADN e interviene en dos efectos principales: la detención del ciclo celular y la apoptosis. En resumen, a través de estos mecanismos la proteína advierte que el ADN está dañado y ayuda a su reparación, provocando una parada en G1 e induciendo a los genes que intervienen en la reparación del ADN, si no es posible repararlo conduce la célula hacia la apoptosis.22,23
Esta capacidad del p 53 de conducir a la célula hacia la apoptosis y controlar esta última en respuesta a las alteraciones del ADN tiene ciertas implicaciones terapéuticas prácticas, pues las radiaciones y quimioterapia pilares frecuentes en el tratamiento del cáncer, inducen lesiones del ADN y por tanto la consiguiente apoptosis.
De acuerdo a lo anterior los tumores que conserven genes p 53 normales como los teratocarcinomas testiculares, leucemias linfoblásticas agudas, entre otros, tienen mayores probabilidades de responder a estos tratamientos que los portadores de genes p 53 mutantes (cáncer de pulmón, colon) lo que son relativamente resistentes a esta terapéutica. 22,24 Se ha descrito que la presencia del gen p53 alterado fue el único factor pronóstico indicador de un mayor riesgo de metástasis distantes tras recidiva en los cánceres de mama in situ sometidos a cirugía conservadora con o sin radioterapia.21,26,27
Las mutaciones que tienen lugar en p53 son bastante complejas, pues no solo se traduce en la simple pérdida de su función, sino que muchas de las formas mutantes adquieren actividades biológicas anormales que les permite asociarse con otras proteínas, confiriendo a la célula una ventaja selectiva en el desarrollo del cáncer. 27
A finales de 1997 se descubrió el gen p 73, que codifica a una proteína que muestra numerosas similitudes con la p 53 y es capaz de detener el ciclo celular y provocar la apoptosis. Son frecuentes en distintos tumores las deleciones del cromosoma 1p36, lugar donde reside p 73, en tumores como el neuroblastoma, cáncer de colon y mama.12
Otros genes supresores del cáncer descubiertos recientemente y asociados al carcinoma de mama y a otras neoplasias son el gen BRCA1 en el cromosoma 17q12-21 y BRCA2 en el cromosoma 13q12-13. Sus productos proteicos se encuentran en el núcleo e intervienen en la reparación del ADN. Al producirse mutaciones en el gen BRCA predisponen a la aparición de errores en la replicación del ADN. BRCA1 funcionalmente está relacionado con la vía de la ubequinina y en la regulación de su transcripción interviene el p53, gen sobre el que también actúa el BRCA1 tras el daño del ADN por diferentes noxas como las radiaciones. 28,29
· Moléculas que regulan la transducción de señales: la regulación de las señales promotoras del crecimiento es también un área potencial en la que podrían intervenir los productos de los genes supresores del cáncer, como por ejemplo, el producto de los genes NF-1 y APC.
La proteína APC se encuentra en el citoplasma y establece interacciones con otras proteínas, por ejemplo, la beta catenina, que penetra en el núcleo y activa la transcripción de los genes promotores del crecimiento. La APC degrada a la beta catenina manteniendo sus niveles bajos en la célula. Si por el contrario se inactiva el gen y se pierde consecuentemente la proteína, como consecuencia aumentan las concentraciones intercelulares de beta catenina, con lo cual se estimula la proliferación celular.
De lo anterior se infiere que la APC es un regulador negativo de la señalización llevada a cabo por la beta catenina . Las alteraciones de la regulación de la vía APC-beta catenina se presentan en cánceres de colon y también en melanomas.
El gen NF-1 es similar al gen APC, su producto proteico, la neurofibromina regula la transducción de las señales a través de la proteína ras la cual transita por dos estados: activo unido al GTP e inactivo unido al GDP, la neurofibromina, es una proteína activadora de la GTPasa facilitando por tanto la conversión de ras al estado inactivo. Cuando el NF-1 desaparece, ras queda congelada en un estado activo emisor de señales.30,31
Existen otros genes supresores del cáncer que en sus variantes normales cumplen funciones importantes, y al ser alterados determinan o contribuyen con la aparición de una neoplasia.
Aún quedan por descubrir muchos genes vinculados con la aparición de tumores, pero ya es grande el número de aquellos que se conocen. Lo ideal sería poder utilizar este conocimiento para prevenir esta enfermedad tan temida por todos.

CONCLUSIONES
Los oncogenes derivan de los protooncogenes, que son genes celulares que estimulan el crecimiento y la diferenciación normal. Tras su alteración se activan codificando oncoproteínas, las que carecen de elementos reguladores importantes además de que su producción no depende de factores de crecimiento u otras señales externas.
Como ejemplos de productos proteicos de estos oncogenes se encuentra factores de crecimiento, receptores de factores de crecimiento, proteínas de transducción de señales como la proteína ras, proteínas nucleares de transcripción, ciclinas y cinasa dependiente de la ciclina.
Los genes supresores tumorales tienen como función principal frenar la proliferación, su actividad se realiza dentro del contexto de la regulación del ciclo celular; la pérdida de su función durante el proceso de carcinogénesis contribuye a la aparición de tumores, al perderse el control sobre el freno de la proliferación.

Dentro de los productos proteicos de estos genes se han encontrado con mayor frecuencia: p53 y Rb, que son moléculas que regulan la transcripción y el ciclo celular.

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