Debes activar JavaScripts para ver de forma adecuada esta web.

Página de inicio
Artículo de revisión

LOS INTERFERONES

Autor: Lester Ferrá López *

Estudiante de Medicina, 5to. Año.

Tutor: Dr. Ermelio Ferrá Hernández.**

Profesor Auxiliar y Especialista de Segundo Grado en Fisiología.

PALABRAS CLAVES: Interferones, inmunidad natural, inmunidad humoral, citoquinas,
linfoquinas.

INTRODUCCIÓN

El medio ambiente que nos rodea contiene una gran variedad de agentes microbianos infecciosos: virus, bacterias, hongos y parásitos. Cualquiera de ellos puede causar trastornos y eventualmente la muerte del huésped que los alberga si se multiplicara de forma incontrolada. Sin embargo, es evidente que en individuos normales, la gran mayoría de las infecciones son de duración limitada y dejan muy pocas secuelas, esto se debe a que el sistema inmunitario del individuo combate esos agentes infecciosos (1).
La respuesta inmune incluye múltiples mecanismos de defensa que pueden ser clasificados en dos categorías generales: La Inmunidad Natural, Innata o Inespecífica y la Inmunidad Adquirida, Adaptativa o Específica (1, 2, 3, 4, 5).
Las células del Sistema Inmune secretan más de 100 proteínas mensajeras que regulan el crecimiento de las células del huésped y las funciones de ambos tipos de inmunidad. El término colectivo para denominar a estos mensajeros es el de Citoquinas, dentro de las cuales los Interferones (IFNs) ocupan un lugar destacado (4, 5).
La infección de una célula por parte de un virus estimula la producción de IFNs, que activan los mecanismos antivirales de las células próximas y aumentan su resistencia frente a dicha infección (1, 5, 6).
El objetivo fundamental que nos proponemos con el presente trabajo es la revisión y actualización de los diferentes mecanismos fisiológicos relacionados.


RECOGIDA DE INFORMACIÓN Y ANÁLISIS

Los Interferones, nombre que se le atribuye a algunas citoquinas por su habilidad de interferir con la infección viral, fueron descubiertos por Isaacs y Lindemann en 1957, Inglaterra, y considerados como factores que interfieren en la replicación de muchos virus diferentes, constituyendo la primera línea de defensa contra los virus (1, 2).
Concepto: Los Interferones (IFNs) son glucoproteínas termoestables, ligeramente básicas y resistentes a las variaciones de pH, que pertenecen al grupo de las linfoquinas producidas espontáneamente en pequeñas cantidades por todas las células animales o humanas como respuesta a una infección viral inhibiendo de forma inespecífica la replicación viral dentro de las células del huésped (1, 2, 3, 4, 5).
A pesar de que potencialmente todas las células tienen la capacidad de producir IFNs, lo secretan en mayores cantidades los leucocitos, fibroblastos y macrófagos.
De acuerdo a sus diferencias antigénicas han sido identificados tres tipos de IFNs.
· IFN alfa o leucocitario, secretado por leucocitos y además por células B, monocitos y macrófagos. Es codificado por una familia de unos 20 genes situados en el cromosoma 9 (1, 5,7).
· IFN beta, secretado por fibroblastos, macrófagos y células epiteliales. Es codificado por un único gen situado en el cromosoma 9 (1, 5, 7).
· IFN gamma o inmune, considerado como factor activador de macrófagos, es secretado por linfocitos T cooperadores activados y células NK y codificado por un único gen situado en el cromosoma 12 (1, 5, 7).
Los IFN alfa y beta constituyen factores humorales de la Inmunidad Natural o Innata, mientras que el gamma participa en la Inmunidad Adquirida (1, 5).

EFECTOS BIOLÓGICOS DE LOS INTERFERONES
Los principales efectos biológicos de los IFNs son los siguientes:
1. Efecto antiviral.
2. Efecto inmunomodulador.
3. Efecto inhibidor de la multiplicación celular (antitumoral o antiproliferativo.)
1. Efecto antiviral
El efecto antiviral del IFN alfa inhibe la replicación tanto del ADN como ARN viral. En el caso de los retrovirus la replicación viral no es inhibida pero sí el ensamblaje de partículas virales. En células infectadas por el Papiloma virus ha sido demostrado que el IFN alfa 2b recombinante al igual que el IFN leucocitario natural, inhíbe la expresión de genes virales (1, 6, 7).
1.1 A través de los mecanismos de interacción del IFN con los receptores de superficie de membrana
Desde 1967 se conoce la existencia de dos tipos de receptores para el IFN a nivel de la superficie celular. Un tipo de receptor para los IFNs alfa y beta y otro tipo para el IFN gamma. Es por ello que los IFNs alfa y beta compiten entre sí por la unión con el receptor, esto explica la potenciación de su efecto biológico cuando actúan al unísono.
La ausencia de receptores en una línea celular determinada, indica la no sensibilidad de la misma al IFN. Existe una marcada afinidad del IFN-receptor dentro de una misma especie, pero no en especies diferentes debido a que la síntesis del IFN por una célula tiene implicación genética (1, 7).
Los diferentes tipos de IFNs estimulan la expresión en la superficie celular de moléculas tipo Clase I y Clase II del Complejo Principal de Histocompatibilidad. El IFN gamma aumenta la expresión de moléculas Clase II en macrófagos, para de esta forma, favorecer la presentación antigénica a las células T. (1, 6, 7).
1.2 A través de mecanismos intracelulares que inhiben la síntesis de proteínas virales
Después de la unión del IFN alfa humano a los receptores de membrana, parte del mismo entra a la célula y se degrada en los lisosomas, mientras que el resto se libera directamente al medio externo.
Los mecanismos intracelulares que conllevan a la acción antiviral del IFN en las células sensibles, se basan en cambios bioquímicos que afectan la síntesis de proteínas virales, son ellos:
· Mecanismo enzimático de una proteína quinasa dependiente de ARN de doble cadena, (ARN dc), específico para un factor ribosomal importante, el factor iniciador eucariota (eIF-2) (1, 7).
· Mecanismo o sistema del 2'-5' adenilato sintetasa endonucleasa.
Mecanismo enzimático de una proteína quinasa dependiente de ARN dc

El IFN induce la expresión genética para la síntesis de una proteína quinasa dependiente de ARN dc la cual fosforilan dos proteínas celulares; una llamada P1, con un peso molecular que oscila entre 67 Kdal y 72 Kdal, y otra llamada eIF-2, con un peso molecular de 38 Kdal, la cual es una subunidad alfa del factor de iniciación de la síntesis proteica. La fosforilación del eIF-2 inactiva dicha proteína e impide la formación del factor de iniciación de la síntesis proteica viral (1, 6, 7, 8, 9). Mecanismo o sistema del 2'-5' adenilato sintetasa endonucleasa

Es el mecanismo más usado para explicar la acción antiviral de los IFNs y consta de tres
enzimas:
· 2'-5' oligo adenilato sintetasa.
· Endonucleasa L o F.
· Fosfodiesterasa 2'-5'.
El IFN induce la expresión genética para la síntesis de la enzima 2'-5' oligo adenilato
sintetasa, que se activa por el ARN dc y la endonucleasa latente.
La 2'-5' oligo adenilato sintetasa activa puede seguir dos caminos: degradarse por acción de la fosfodiesterasa, o actuar sobre la endonucleasa latente y convertirla en endonucleasa activa que degrada al ARN mensajero viral y celular.
El virus inactiva la endonucleasa latente, sin embargo, el IFN inhibe dicha inactivación, por lo cual favorece su desplazamiento hacia la forma activa y por lo tanto la degradación del ARN mensajero del virus ( 1, 6, 7, 8, 9).
2. Efecto Inmunomodulador

Llevado a cabo fundamentalmente por el IFN gamma. Puede suprimir o intensificar la respuesta inmune de dos formas diferentes:
· Mejorando las funciones cooperadoras.
· Disminuyendo las funciones supresoras.
Su efecto inmunomodulador incluye acciones sobre varios elementos del sistema inmune: estimulación de actividades líticas de las células NK, células T citotóxicas específicas y de macrófagos sobre células tumorales; modificación de la producción de anticuerpos por linfocitos B, regulación de la expresión de antígenos del Sistema HLA en membranas celulares y estimulación de la producción de IFN alfa (10, 11,12, 13, 14).
Efectos sobre los macrófagos
· Sobre la Fagocitosis
Aumenta la capacidad fagocítica de los macrófagos debido a que:
- Constituye un factor activador de macrófagos, que incrementa el número de partículas a ingerir por cada fagocito, y estimula la fagocitosis de células tumorales.
- Provocan en ellos cambios metabólicos con incremento del AMP cíclico, a la
vez que aumentan el número de macrófagos fagocíticos.
- Aumenta la fagocitosis de células cubiertas por anticuerpos, pues incrementa en ellas la expresión de receptores para la fracción Fc de las inmunoglobulinas lo cual aumenta la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (1,5, 6, 10, 11, 12, 15, 16, 17 ).
· Sobre la producción de enzimas
Los IFNs ayudan a proteger contra la entrada de virus, bacterias y parásitos, ya que estimulan a los lisosomas de los macrófagos para que secreten hidrolasas ácidas (colesterol esterasa) y proteasas neutras (elastasas y colagenasas).
Los IFNs alfa y beta aumentan en los monocitos la secreción del activador del plasminógeno, precursor del plasminógeno o fibrinolisina que interviene en la lisis de los coágulos sanguíneos. En los monocitos también disminuye la síntesis de beta galactosidasa, beta glucuronidasa y N acetil-glucosaminidasa (4, 5, 18).
· Sobre el efecto supresor
Los IFNs disminuyen el efecto inmunosupresor de los macrófagos sobre la proliferación y producción de linfoquinas en las células T. Esto se debe a que al aumentar el número de macrófagos supresores, son mayores las cantidades de prostaglandinas (PGE2) y metabolitos del metabolismo intermediario del oxígeno (superóxido, peróxido de hidrógeno, radicales hidroxilos, etc.) producidos por las células T. Los IFNs no sólo incrementan las funciones que mejoran la inmunidad, sino que también disminuyen los efectos inmunosupresores y al actuar sobre las células NK, las hace más resistentes a la supresión por PGE2 (17).
· Sobre el metabolismo de los macrófagos
Los IFNs aumentan el metabolismo de los macrófagos e incrementan la secreción de IL-1, lo cual favorece las funciones microbicidas y tumoricidas de los mismos (18, 19, 20).
· Sobre la iniciación de la respuesta inmunológica específica a un antígeno
La respuesta inmunológica de un macrófago a un antígeno se inicia con la presentación del mismo y la expresión de dicho antígeno de histocompatibilidad Clase I (de naturaleza endógena) y Clase II (de naturaleza exógena) en los macrófagos. Los IFNs aumentan la expresión del antígeno de histocompatibilidad en la membrana de los mismos, por lo que se eleva la respuesta inmunológica (21).
Efectos sobre la respuesta de los linfocitos T
Los IFNs pueden incrementar o disminuir la inmunidad por células T, en dependencia de las dosis, tiempo de administración y carga genética del receptor. Aumenta la respuesta de células T debido a que se eleva la expresión en los macrófagos de los antígenos de histocompatibilidad Clase I y II, y además porque tienen un efecto directo sobre las células T, aumentando la expresión de los receptores para la IL-2, lo cual favorece la proliferación de linfocitos T. También en ocasiones pueden disminuir la respuesta inmune de las células T, ya que activan directamente las células T supresoras y secretan una linfoquina inmunosupresora (21, 22).
Efectos sobre la Inmunidad Humoral
Se ha comprobado experimentalmente que in vitro los IFNs alfa y beta deprimen la Inmunidad Humoral debido a que inhiben las células B, y a que aumentan la producción de una linfoquina inmunosupresora . In vivo los IFNs incrementan la sensibilidad de las células T, por lo que tienen un efecto inmuno-estimulante de la producción de anticuerpos ( 21, 22, 23, 24).
3. Efecto Inhibidor de la multiplicación celular (antitumoral)
Los IFNs son las primeras proteínas naturales donde se describió una acción reguladora negativa sobre el crecimiento celular, con una actividad antiproliferativa, teniendo interacción antagónica con todos los factores de crecimiento conocidos. El efecto es citostático más que citotóxico, reversible en células transformadas; hay una regresión morfológica y funcional hacia el fenotipo no transformado después de la acción prolongada del IFN (18,19,20,25, 26).

CONCLUSIONES
Los IFNs tienen efectos modificadores de la respuesta biológica con actividad antiviral, antiproliferativa e inmunomoduladora. Los mecanismos intracelulares que conllevan a la acción antiviral del IFN en las células sensibles, se basan en dos mecanismos enzimáticos, el de una proteína quinasa dependiente de ARN de doble cadena y el sistema del 2'-5' adenilato sintetasa endonucleasa. El efecto antiviral inhíbe, tanto la replicación del ADN como del ARN viral. Su efecto inmunomodulador incluye estimulación de actividades líticas de las células NK, células T citotóxicas específicas y de macrófagos sobre células tumorales; modificación de la producción de anticuerpos por linfocitos B, regulación de la expresión de antígenos del Sistema HLA en membranas celulares y estimulación de la producción de IFN alfa.
Poseen una acción reguladora negativa sobre el crecimiento celular, con actividad antiproliferativa, ya que tienen interacción antagónica con todos los factores de crecimiento conocidos, aspectos que le confieren la posibilidad de ser utilizados con fines terapéuticos en Oncología.

REFERENCIAS:
1. Roitt Ivan, Brostoff Jonathan, Male David. Immunology, Sixth Edition. Madrid, Spain, Mosby International Ltd. 2001: 119 - 129.
2. Abbas Abul K.,Lichtman Andrew H. Basic Immunology. Functions and disorders of the Immune System. NewYork. Sauders Company, 2001:23-41
3. Guyton Arthur C., Hall John E. Textbook of Medical Physiology. Tenth Ed. USA.W.B. Saunders Company. 2001: 402-412.
4. Vander Arthur, Sherman James, Luciano Dorothy. Human Physiology. The Mechanisms of body function. 8th ed. New York. Mc Graw Hill Higher Education. 2001: 687-725.
5. Tresguerres J.A.F., Fisiología Humana. 2da. Ed. Madrid. Mc Graw Hill Interamericana de España. 1999: 327-345.
6. Cotran Ramzi S., Kumar Vinay, Collins Tucker. Robbins Pathologic Basis of Disease. Sixth ed. USA. W. B. Saunders Company. 1999: 188-245.
7. Murray Patrick R., Rosenthal Ken S., Kobayashi George, Pfaller Michael A. Medical Microbiology. Fourth Edition. New York. Mosby, Inc. 2002: 123-146.
8. Kaiser F, Kaufmann SH, Zerrahn., IIGP, a member of the IFN inducible and microbial defense mediating 47 kDa GTPase family, interacts with the microtubule binding protein hook3. J Cell Sci. 2004 May 1;117(Pt 9):1747-56. Epub. Mar 16.
9. Barnett PV, Kell P, Reid S, Armstrong RM, Statham RJ, Voyce C, Aggarwal N, Cox Sj. Evidence that high potency foot-and-mouth disease vaccine inhibits local virus replication and prevents the "carrier" state in sheep. Vaccine. 2004 Mar 12;22(9-10):1221-32.
10. Shresta S, Kyle JL, Snider HM, Basavapatna M, Beatty PR, Harris E, Interferon-dependent immunity is essential for resistance to primary dengue Virus infection in mice, whereas T- and B-cell-dependent immunity are less critical. J Virol. 2004 Mar;78(6):2701-10.
11. Robertis De, Biología Celular y Molecular. 12 ed. Argentina. Editora El Ateneo. 2002: 438-441.
12. Katzung Bertram G., Basis & Clinical Pharmacology. Eighth ed. New York. Mc Graw Hill Companies. 2001: 959-986.
13. Gartner Leslie P., Hiatt James L. Color Atlas of Histology. Third ed.USA.Lippincott Williams & Wilkins. 2002: 166-171.
14. Nakaya T A, Kita M, Kuriyama H, Iwakura Y, Imanishi J, Panax ginseng induces production of proinflammatory cytokines via toll-like receptor. J Interferon Cytokine Res. 2004 Feb;24(2):93-100.
15. Batchelder J M, Burns J M Jr, Cigel F K, Lieberg H, Manning DD, Pepper B J, Yanez D M, van der Heyde H, Weidanz W P, Plasmodium chabaudi adami: interferon-gamma but not IL-2 is essential for the expression of cell-mediated immunity against blood-stage parasites in mice.Exp Parasitol. 2003 Oct;105(2):159-66.
16. Yoon P, Keylock KT, Hartman ME, Freund GG, Woods JA. Macrophage hypo-responsiveness to interferon-gamma in aged mice is associated with impaired signaling through Jak-STAT Mech Ageing Dev. 2004 Feb;125(2):137-43.
17. Yonn P, Keylock K T, Hartman ME, Freund GG, Woods JA, Macrophage hypo- responsiveness to interferon-gamma in aged mice is associated with impaired signaling through Jak-STAT. Mech Ageing Dev. 2004 Feb;125(2):137-43.
18. Thomas H, Foster G, Platis D, Mechanisms of action of interferon and nucleoside analogues. J Hepatol. 2003;39 Suppl 1:S93-8.
19. Hisada M, Yoshimoto T, Kamiya S, Magami H, Yoneto T, Yamada K, Aoki T, Koyanagi Y, Mizuguchi J, Synergistic antitumor effect by coexpression of chemokine CCL21/SLC and costimulatory molecule LIGHT.Cancer Gene Ther. 2004 Feb 27 [Epub ahead of print].
20. Hiramoto JS, Tsung K, Bedolli M, Norton JA, Hirose R. Antitumor immunity induced by dendritic cell-based vaccination is dependent on interferon-gamma and interleukin-12. J Surg Res. 2004 Jan;116(1):64-9.
21. Bendtzen K, Immunogenicity of biopharmaceuticals. Experiences with beta- interferon, EPO and anti-TNF. Ugeskr Laeger. 2003 Nov 24;165(48):4629-32.
22. Reske D, Walser A, Haupt WF, Petereit HF, Long-term persisting interferon beta-1b neutralizing antibodies after discontinuation of treatment. Acta Neurol Scand. 2004 Jan;109(1):66-70.
23. Doggrell SA. Cytokines, signaling and diseases - A pharmacologist's view.
Drug News Perspect. 2004 Jan-Feb;17(1):67-80.
24. Harari O, Liao JK. Inhibition of MHC II gene transcription by nitric oxide and antioxidants. Curr Pharm Des. 2004;10(8):893-8.
25. Tamura R, Takahashi HK, Xue D, Kubo S, Saito S, Nishibori M, Iwagaki H, Yanaka N., Enhanced effects of combined bu-zhong-yi-qi-tang (TJ-41) and interleukin-18 on the production of tumour necrosis factor-alpha and interferon- gamma in human peripheral blood mononuclear cells. J Int Med Res. 2004 Jan- Feb;32(1):25-32.
26. Conrad B, Potential mechanisms of interferon-alpha induced autoimmunity. Autoimmunity. 2003 Dec;36(8):519-23.

 

  • Copyright © 2000-2008, Revista 16 de Abril
  • Revista Científico Estudiantil de las Ciencias Médicas de Cuba
  • Fecha de actualización: 28 de abril de 2008
  • Webmaster: Pavel Polo Pérez
  • URL: http://www.16deabril.sld.cu
  • Los contenidos que se encuentran en nuestro sitio están dirigidos fundamentalmente a estudiantes y profesionales de la salud.
  • Abre nueva ventana: Logo de validación de XHTML 1.0 Transitional | Abre nueva ventana: Logo de validación de hojas de estilo