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Artículo de revisión

Algunas consideraciones sobre la apoptosis.

Autores: Guido Javier Elias Ferrand
Alex Rodríguez Córdova

Desde las primeras descripciones clásicas de Virchow se reconocía un tipo de muerte celular: la necrosis. Sin embargo, a finales del siglo pasado, Walter Flemming describió un tipo de muerte celular con características morfológicas diferentes, al que denominó cromatólisis. Tuvo que transcurrir casi un siglo hasta que este tipo de muerte celular fuese adecuadamente caracterizado por Kerr, quien en 1972 propuso el término apoptosis para denominarlo1.
En los últimos 20 años, la apoptosis y la necrosis se han considerado como los dos tipos fundamentales de muerte celular. En efecto, en términos estrictos, la necrosis representa el conjunto de cambios degradativos en los que culmina cualquier tipo de muerte celular. Así, a la necrosis se llega tanto por un proceso de apoptosis, morfológicamente caracterizado por el arrugamiento y la fragmentación de la célula, como por un proceso de oncosis, en el que la célula se hincha y estalla. Por lo tanto, hoy día cabe distinguir dos tipos fundamentales de muerte celular: el apoptótico y el oncocítico
El interés que actualmente despierta el estudio de la apoptosis en medicina es grande. En efecto, la apoptosis es un proceso fisiológico que durante el período prenatal y tras el nacimiento contrarresta los efectos de la proliferación celular, contribuyendo al mantenimiento de la masa celular y la arquitectura de los órganos y los tejidos. Por lo tanto, la disregulación de la apoptosis puede contribuir al desarrollo de diversas enfermedades8-10. Por un lado, la apoptosis exagerada puede conducir a la atrofia y a la insuficiencia funcional de un determinado órgano. Por otro lado, una apoptosis insuficiente de determinadas células puede participar en el desarrollo de ciertos procesos tumorales e inmunoinflamatorios.
En los últimos años se ha incrementado en forma exponencial la investigación de la muerte celular por apoptosis en diferentes sistemas. El número de los informes referidos a este proceso en el sistema cardiovascular no ha crecido en igual relación. Si bien la presencia de esta modalidad de muerte celular ha sido identificada en diversas situaciones patológicas (infarto, insuficiencia cardíaca, aterosclerosis, etc.) son muchos los interrogantes acerca del papel que desempeñaría en la fisiopatología de estas entidades.
¿Por qué es importante dilucidar esta incógnita? Porque la apoptosis es un proceso genéticamente regulado1 del cual se conocen ya algunos de los estímulos desencadenantes y varias de sus vías de señalización intracelular. Y lo que es más importante aún, se han identificado factores pro y anti-apoptóticos. Un acabado conocimiento de este mecanismo permitiría la utilización de estrategias terapéuticas que, actuando sobre distintos pasos de la cascada apoptótica, limitarían el grado de daño producido por la muerte celular
La apoptosis constituye una forma de muerte celular con características morfológicas y dinámicas distintas de la muerte por oncosis o por necrosis. Desde el punto de vista de la arquitectura celular, la apoptosis equilibra el efecto de la proliferación celular. Por ello, las alteraciones de la regulación de la apoptosis pueden participar en el desarrollo de numerosas enfermedades. Es el caso de la apoptosis exagerada, que conduce a la atrofia y al fallo de la función de un órgano, o de la apoptosis insuficiente, que propicia el remodelado estructural organotisular. En los últimos años se asiste a una gran expansión en la investigación sobre apoptosis, una investigación en la que también participa la comunidad cardiovascular. Desde muy diversos ámbitos de la medicina cardiovascular se han aportado observaciones sobre el posible papel de la apoptosis en síndromes que oscilan desde los defectos de conducción hasta la insuficiencia cardíaca congestiva, desde la aterosclerosis hasta los aneurismas. No hay duda de que esas observaciones puntuales acabarán configurando conceptos etiopatogénicos y fisiopatológicos que serán la base del diseño de nuevas estrategias diagnósticas y terapéuticas
La apoptosis es un tipo de muerte celular que difiere de la necrosis por ser genéticamente regulado, caracterizado por la activación de proteasas específicas (caspasas), que le confieren a la célula una morfología especial y que finaliza en la fagocitosis de la misma sin infiltrado inflamatorio. En el organismo este tipo de muerte celular es un fenómeno fisiológico durante el desarrollo embrionario y fisiopatológico en la vida adulta. En este proceso las células se autodestruyen cuando no son necesarias para el funcionamiento normal del organismo o cuando están seriamente dañadas.

Ventajas de la Apoptosis

Permite la eliminación de estructuras vestigiales.
Control del número de células al contrarrestar los efectos de la proliferación celular postnatal.
Contribuye al mantenimiento de la masa celular.
Contribuye a la arquitectura de tejidos y órganos y al remodelamiento.

Apoptosis en el desarrollo cardíaco

A diferencia de lo que ocurre en la vida adulta, en la cual la muerte celular es usualmente un evento patológico, durante el desarrollo cardíaco la MCP es un evento fisiológico precisamente regulado en tiempo y espacio. ¿Qué función cumple la apoptosis en esta etapa? La supresión de estructuras vestigiales, el control del número de células y el remodelamiento.22 La intervención del proceso apoptótico en el desarrollo embrionario del corazón ha sido estudiada por medio de distintas técnicas en embriones de pollo, de rata y humanos Las zonas de muerte celular están relacionadas con la formación del septum, de las válvulas y de las estructuras vasculares. Las células apoptóticas identificadas han sido fundamentalmente mesenquimatosas. Aunque pocos miocitos o células endocárdicas son hallados en proceso de muerte o muertos, esto ha sido atribuido a que desaparecen rápidamente en la circulación. La secuencia apoptótica puede diferir en el humano, en el cual se han descripto sólo 21 zonas de MCP.23 Esto se debe, entre otras razones, a la falta de embriones humanos disponibles para el estudio secuencial y a las diferencias en el desarrollo cardíaco entre las diversas especies.23

¿Podemos evitar malformaciones cardíacas regulando la apoptosis?

Los experimentos realizados tratando embriones de pollo con factores mutagénicos, como radiación X, ciclofosfamida y dexametasona, indujeron diferentes grados de alteraciones del desarrollo cardíaco. Sin embargo, contrariamente a lo esperado, la secuencia de aparición y la distribución de las zonas de MCP descriptas en el desarrollo embrionario normal, sólo se alteraron levemente.23 Aunque se ha sugerido que una excesiva27,28 o una insuficiente27 apoptosis durante el desarrollo cardíaco embrionario podría ocasionar estados patológicos, no ha sido claramente establecida una relación causal entre ambos fenómenos. Aún no se conocen las señales que inician el proceso de MCP durante la morfogénesis cardíaca. De todos los estímulos apoptóticos ya identificados, la alteración en los genes participantes de la cascada de señalización desencadenada por diferentes factores de crecimiento (por ejemplo, PDGF o TGF-beta) parece jugar un papel relevante.29,30

Apoptosis en el infarto de miocardio

La muerte celular en el infarto de miocardio ha sido considerada, durante mucho tiempo, un proceso exclusivamente necrótico, hasta que las nuevas técnicas de detección de células apoptóticas dieron cuenta de su presencia en la fase aguda del infarto31-33. Un estudio de autopsias de pacientes muertos por infarto agudo de miocardio mostró que los miocitos apoptóticos constituían el 12% de los ubicados en la zona periférica del infarto y el 0,74% de los miocitos alejados del área necrótica.34 Hay que tener presente que en el borde del área infartada las células están en estado de daño reversible. El hecho de que un gran porcentaje de estas células van a la MCP limita la recuperación de la estructura y de la función de esa región. El bajo nivel de células apoptóticas en lugares alejados del infarto no es irrelevante en cuanto a las consecuencias que pueda tener sobre el remodelamiento ventricular que sigue al evento isquémico. En modelos animales de isquemia se observó la presencia de células apoptóticas también en el área central del infarto.35 El proceso de apoptosis involucra también a las células no miocíticas del área infartada37: células endoteliales coronarias, infiltrado intersticial de macrófagos, neutrófilos y fibroblastos. Como sugieren Yaoita y colaboradores38, la desaparición de las células endoteliales coronarias isquémicas por apoptosis acorta el tiempo de eliminación de las mismas, contribuyendo a la rápida reparación de la íntima de los vasos coronarios por nuevo endotelio. Las células infiltrantes inflamatorias (macrófagos y neutrófilos), que en un principio son útiles para eliminar el tejido necrótico, deben ser a su vez eliminadas luego por un mecanismo que no les permita liberar sus productos tóxicos. En ese sentido, la muerte por apoptosis cumple ese requisito. Takemura y colaboradores37 describieron la numerosa aparición de miofibroblastos luego del infarto y su posterior disminución. La apoptosis de estas células limitaría la producción excesiva de colágeno que lleva a la fibrosis del tejido isquémico.

Factores que inducen la apoptosis durante la isquemia

Hipoxia
Oxido Nítrico
TNF alfa
Reperfusión (papel controvertido)
Requerimientos de la apoptosis como proceso activo O2, ATP, Citoquinas.
Evaluar la producción de lactatos y acidosis intracelular, liberación de adenosina,acumulación de Calcio.

Uno de los retos principales de la medicina cardiovascular para las próximas décadas es el de prevenir el desarrollo de la insuficiencia cerebral, la insuficiencia cardíaca, la insuficiencia renal y la insuficiencia circulatoria periférica que pueden desarrollar los pacientes afectos de enfermedades cardiovasculares.
En el caso de la insuficiencia cardíaca, existen abundantes indicios de que su magnitud epidemiológica le va a conferir el carácter de una verdadera epidemia en los años venideros. Para minimizar el impacto de tal epidemia será preciso incrementar nuestros conocimientos sobre los mecanismos que intervienen en el inicio y la evolución del deterioro funcional del miocardio
La apoptosis es un proceso genéticamente regulado del cual se conocen ya algunos de los estímulos desencadenantes y varias de sus vías de señalización intracelular. Y lo que es más importante aún, se han identificado factores pro y anti-apoptóticos. Un acabado conocimiento de este mecanismo permitiría la utilización de estrategias terapéuticas que, actuando sobre distintos pasos de la cascada apoptótica, limitarían el grado de daño producido por la muerte celular.

Referencias Bibliográficas

1. Kerr JFR, Wyllie AH, Currie AR . Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implication in tissue kinetics. Br J Cancer 1972; 26: 239-257. [Medline]
2. Majno G, Joris I. Apoptosis, oncosis, and necrosis. Am J Pathol 1995; 146: 3-15. [Medline]
3. Didenko W, Hornsby PJ. Presence of double-strand breaks with single-base 3' overhangs in cells undergoing apoptosis but not necrosis. J Cell Biol 1996; 135: 1369-1376. [Medline]
4. Eguchi Y, Shimizu S, Tsujimoto Y. Intracellular ATP levels determine cell death fated by apoptosis or necrosis. Cancer Res 1997; 57: 1835-1840. [Medline]
5. Granville DJ, Carthy CM, Hunt DWC, McManus BM. Apoptosis: molecular aspects of cell death and disease. Lab Invest 1998; 78: 893-913. [Medline]
6. Saini KS, Walker NI. Biochemical and molecular mechanisms regulating apoptosis. Mol Cell Biochem 1998; 178: 9-25. [Medline]
7. Vaux DL, Strasser A. The molecular biology of apoptosis. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93: 2239-2244.
8. Hetts SW. To die or not to die: an overview of apoptosis and its role in disease. JAMA 1998; 279: 300-307. [Medline]
9. Thatte U, Dahanukar S. Apoptosis: clinical relevance and pharmacological manipulation. Drugs 1997; 54: 511-532. [Medline]
10. Thompson CB. Apoptosis in the pathogenesis and treatment of disease. Science 1995; 267: 1456-1461. [Medline]
11. Díez J, Fortuño MA, González A, Ravassa S. Apoptosis y Enfermedades Cardiovasculares. Madrid: Ergón, 1999.
12. James TN. Normal and abnormal consequences of apoptosis in the human heart. From postnatal morphogenesis to paroxysmal arrhythmias. Circulation 1994; 90: 556-573. [Medline]
13. Anversa P, Kajstura J. Ventricular myocytes are not terminally differentiated in the adult mammalian heart. Circ Res 1998; 83: 1-14. [Medline]
14. Anversa P, Leri A, Beltrami CA, Guerra S, Kajstura J. Myocyte death and growth in the failing heart. Lab Invest 1998; 78: 767-786. [Medline]
15. Buja LM, Entman ML. Modes of myocardial cell injury and cell death in ischemic heart disease. Circulation 1998; 98: 1355-1357. [Medline]
16. Itoh G, Tamura J, Suzuki M, Suzuki Y, Ikeda H, Koibe M et al. DNA fragmentation of human infarcted myocardial

 

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