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Artículo Original

Disregulación Hemostática y Fisipatología de la Coagulación Intravascular Diseminada y el Shock en el paciente con sepsis

Autores:

ABEL FORTUN CAMPO.*

EDUARDO ROJAS ALVAREZ.*

VERSIS ORAMAS REQUEJO.*

AIMARA BEADES MARTINEZ.*

Asesores:
Dr. ADALBERTO FORTUN PRIETO. **
Dra. MIRTHA C. CAMPO DIAZ.***

*Estudiante 5to año de medicina.
**Especialista en Medicina Interna.
***Especialista en Hematología.

RESUMEN

Con el objetivo de revisar y actualizar los elementos que participan en la activación del sistema hemostático durante la sepsis bacteriana se realizó una revisión bibliográfica que actualiza los conceptos sobre el sistema hemostático y expone las relaciones y mecanismos que se establecen entre la infección bacteriana, la coagulación intravascular y la fibrinólisis, utilizando bibliografía de los últimos 5 años, fundamentalmente. Se pudo concluir que la respuesta inmune contra las bacterias invasoras es un mecanismo a través del cual puede producirse la activación de la coagulación al quedar fuera de control su activación local mediada por anticuerpos, con el objetivo de mantener localizada la infección; además, la inhibición de la fibrinólisis es una propiedad bacteriana que disminuye la capacidad de respuesta del huésped infectado. Su incremento puede también ser un factor de desarrollo de la CID y el shock séptico.

Palabras claves: Sepsis, Shock, Coagulación Intravascular Diseminada (CID), Fibrinólisis. 

INTRODUCCION

La coagulación intravascular diseminada (CID) y el shock séptico son dos de las más graves complicaciones del paciente con sepsis. Durante muchos años se ha prestado mayor atención a la aparición de estas manifestaciones graves en los enfermos con infecciones severas por organismos gramnegativos, y es en las producidas por éstos que se ha presentado mayor atención al desarrollo de las mismas, considerándose que la presencia de endotoxinas constituye la piedra angular de dichas anomalías. Sin embargo, la aparición de estos trastornos en las infecciones graves por microorganismos gram-positivos ha obligado a evaluar y tratar de comprender los mecanismos a través de los cuales ellas se producen en este grupo de bacterias. La adhesión y agregación de plaquetas en el sitio de trauma tisular o inflamación obedece a interacciones de receptores de membrana con constituyentes de la matriz extracelular como el colágeno, factor Von Willebrand (FvW) y fibrinógeno (1,2). La infección localizada también induce agregación plaquetaria o coagulación incontrolada, que puede incluso llegar a la CID (3,4,5) que comienza cuando el agente causal invade de forma intermitente el torrente sanguíneo. Observaciones experimentales y clínicas han demostrado que las plaquetas juegan un rol patogénico fundamental cuando ciertos microorganismos establecen infección en el torrente sanguíneo, como es el caso de la endocarditis infecciosa.

La agregación de plaquetas que se produce en el sitio de invasión bacteriana tiene como objetivo hacer que las mismas se fijen y permanezcan en el sitio de la infección a pesar de las fuerzas físicas del flujo arterial. Las vegetaciones tempranas en la endocarditis infecciosa crecen por depósito ulterior de placas de fibrina y plaquetas con colonias bacterianas atrapadas en las mismas y mecanismos similares pueden facilitar el depósito de bacterias sobre las superficies artificiales como los infartos arteriales (6,7,8,9).

Por todo lo señalado puede inferirse que la activación del sistema hemostático, en particular a partir de la activación de la función plaquetaria iniciada por su adhesión y posterior agregación, es un elemento que participa en la respuesta del organismo para el control de las infecciones, en particular su mantenimiento a un área tisular limitada, y logra impedir su diseminación y ulterior daño orgánico sistémico con las consecuencias deletéreas que ello implica. No obstante, cuando el proceso coagulante no es autolimitado o se mantienen los estímulos que inducen su activación, el desarrollo de coagulación intravascular diseminada es inevitable. Por otro lado, si el inóculo bacteriano y la rapidez de su multiplicación es superior a la capacidad de dichos mecanismos para mantener localizada la infección, la diseminación séptica y el daño sistémico, ahora por infección generalizada, se convertirá en un problema clínico que culminará probablemente en el desarrollo de un shock séptico.

DESARROLLO

I- CONCEPTOS ACTUALES SOBRE LA HEMOSTASIA

La “cascada de la coagulación” puede ser dividida en una vía extrínseca y otra intrínseca. La primera de ellas comienza con la formación del complejo formado por la exposición del factor tisular (FT), resultado de la lesión de tejidos, su inflamación y su unión al factor VII de la coagulación previamente activado (10,11,12). Seguidamente se produce la activación del factor IX y/o factor X por el complejo FT/F-VIIa y la conversión final de la protrombina en trombina, la que induce la formación de fibrina a partir del fibrinógeno. La vía intrínseca se inicia después de la activación del sistema de contacto, un proceso que incluye los factores XI y XII, kalicreína plasmática y el quininógeno del alto peso molecular (KAPM) (7,13). Además de estas funciones procoagulantes, la activación de este sistema de contacto produce también la liberación de bradiquininas, las cuales se consideran importantes mediadores proinflamatorios (14,15), evidenciándose así una estrecha relación entre hemostasia y proceso inflamatorio.

En el momento actual se considera que la coagulación se produce principalmente a través de la vía extrínseca (10). Los pacientes con deficiencia de factores de contacto (factor XII, KAPM y Kalicreína) no presentan ninguna tendencia hemorrágica (7), por lo que parece ser que estas proteínas sólo juegan un papel secundario en la hemostasia. Por su parte, la deficiencia de factor XI sí produce sangramientos mínimos. Ello se debe a que el factor XI activado por trombina constituye una etapa de aumento de la coagulación mediante retroalimentación positiva, necesaria una vez que se ha producido la regulación negativa del FT por el inhibidor de la vía dependiente de éste o inhibidor de la vía del factor tisular. (IVFT) (16,17). Este mecanismo es una forma de atenuar la fibrinólisis dentro del coágulo de fibrina.

La trombina se convierte también en un factor anticoagulante por su interacción con la proteína endotelial trombomodulina. La unión de trombina-trombomodulina es un potente activador de la proteína C, un anticoagulante específico que induce la fibrinólisis. Finalmente, la fibrinólisis inducida por trombina a través de su activador, modula y autocontrola el proceso coagulante, evitando sus efectos deletéreos una vez alcanzado el objetivo para el cual fue activado el proceso hemostático (18).

En el caso de las plaquetas, la exposición de tejido sub-endotelial y la expresión de ligandos para moléculas de adhesión celular de la membrana plaquetaria son el elemento principal para iniciar su adhesión, agregación y finalmente activación, con expresión de factores previamente inactivos, que a su vez liberan mediadores que se relacionan de forma múltiple y compleja con la activación de factores propios o no propios, previamente expuestos; así se logra la formación definitiva del coágulo y su ulterior estabilización (14,19).

II. RELACIONES ENTRE TROMBOSIS PLAQUETARIA, BACTERIAS Y ANTICUERPOS

Se considera que sólo bacterias capaces de unirse a factores reactivos relacionados con las plaquetas en la sangre como el fibrinógeno, pueden iniciar la adhesión sobre la superficie para el depósito de las mismas (2,4).

Sin embargo, existe un mecanismo mediado por el sistema inmune para la formación del trombo plaquetario que puede ayudar a comprender las propiedades patogénicas de los microorganismos que invaden transitoriamente el flujo sanguíneo, como el estreptococo piógeno, o los que persisten en localizaciones específicas del sistema vascular, como el estafilococo aureus. El primer paso de este proceso, la retención de las plaquetas en el sitio de presentación de las bacterias, puede ser mediado directamente por microorganismos inmovilizados que captan fibrinógeno, al cual se adhieren las plaquetas a través de ligandos como la integrina alfa1b-beta3 (10). Ello puede, no obstante, no ser necesario, cuando las bacterias invasoras son presentadas a la sangre circulante unidas a componentes de la pared vascular alterada o del tejido dañado, los cuales pueden iniciar directamente el atrapamiento de plaquetas (20). En esta situación, las plaquetas y los agentes infecciosos son localizados en su superficie. Independientemente de cómo el reclutamiento inicial tenga lugar, las plaquetas adheridas son activadas a través de la interacción de su receptor para IgG con anticuerpos específicos unidos a microorganismos, produciéndose así el reclutamiento adicional de plaquetas sobre el trombo en desarrollo (8,21). El estadío final del proceso incluye las mismas vías de agregación plaquetaria que han sido identificadas previamente en la fisiología de la hemostasia (12). Estos conceptos indican que no se requiere de la unión del fibrinógeno a la bacteria, como ha sido expresado en los conceptos “clásicos” para la inducción de agregación plaquetaria. No obstante, este proceso podría tener un papel diferente, en dependencia de la naturaleza del sustrato involucrado.

Complicaciones como la CID son atribuidas a especies altamente tóxicas de lipopolisacáridos (endotoxinas), un componente de la pared celular que es liberado por bacterias patógenas gram-negativas como E. Coli y N. Meningitidis (3,22). El rol de la endotoxina en la CID, causada por estos microorganismos, puede ser reproducido en el modelo animal mediante la inyección de pequeñas cantidades de productos bacterianos. Un elemento importante en este proceso es el FT liberado por los monocitos y las células endoteliales, en respuesta a la endotoxina. También es probable que las plaquetas puedan jugar un papel fundamental en la CID inducida por endotoxinas, no sólo como una superficie catalítica para la generación de elementos procoagulantes como la trombina, sino también a través del aumento de la liberación de FT y su presentación por monocitos (10).

Las bacterias gram-positivas como el S. Piógeno y el S. Aureus no expresan endotoxinas, pero pueden inducir CID (23). Aunque estos microorganismos producen sustancias que simulan los efectos de las endotoxinas, existe un mecanismo alternativo a través del cual las bacterias pueden interferir con el funcionamiento normal de la hemostasia, que consiste en la activación plaquetaria mediada por anticuerpos antibacterianos. Los estudios realizados en pacientes con CID inducida por S. Aureus y estreptococos del grupo A han demostrado una patogenia claramente diferente a la CID inducida por endotoxina (24,25).

Los anticuerpos circulantes y el receptor para IgG de las plaquetas pueden ser el punto determinante de la respuesta del hospedero que lleva a la agregación de plaquetas en el sitio de invasión bacteriana, aun estando expuesta a un rápido flujo sanguíneo. En el modelo animal ha sido demostrado que la administración de anticuerpos activadores de plaquetas ocasiona trombosis, acompañada de consumo de plaquetas, pudiendo incluso desarrollar shock séptico. Es de señalar que estas respuestas sólo se producen cuando los anticuerpos se relacionan con receptores plaquetarios activados. La activación aquí descrita es diferente a la “clásica”, y los anticuerpos no tienen un rol imprescindible en el reconocimiento de las plaquetas (12,26).

La capacidad de las plaquetas para ser activadas por patógenos invasores identificados por el sistema inmune puede ser un mecanismo relevante del hospedero debido a que las plaquetas liberan proteínas antimicrobianas. No obstante, este mecanismo defensivo de inmovilización y limitación de la invasión bacteriana de forma transitoria o permanente puede convertirse en un proceso patológico debido a que cualquier microorganismo invasivo que sea inmovilizado sobre la superficie plaquetaria reactiva expuesta a la sangre, y que sea reconocido por IgG específica puede inducir y/o amplificar la formación de trombos. Más aún, en ausencia de microorganismos intactos, sólo la presencia proteínas de membrana bacteriana aisladas es suficiente para inducir la formación de trombo (27,28).

De esta forma, los microorganismos y sus productos contribuyen a la activación plaquetaria con una relevancia variable en el tiempo en diferentes individuos, dependiendo, entre otros factores, del título de anticuerpos circulantes, lo cual a su vez depende de la posible recurrencia de la infección (14). La relación recientemente descrita entre enfermedad parodontal y trombosis sobre la placa de ateroma en las coronarias puede obedecer a estas interacciones y explicar la presencia de este mecanismo fisiopatológico en el infarto miocárdico agudo (15,16,17).

III- RELACION BACTERIA - FIBRINOLISIS

En la sepsis y el fallo multiórganos progresivo se produce frecuentemente depósito de fibrina y formación de microtrombos. Los estudios clínicos evidencian que la concentración de plasminógeno en pacientes sépticos está significativamente disminuida (18). Se ha postulado que los niveles de plasminógeno son buenos marcadores para la supervivencia en los pacientes con septicemia. La infusión de activador tisular del plasminógeno (Apt) recombinante en pacientes con púrpura fulminante meningocóccica trae como resultado una dramática mejoría hemodinámica y un incremento en la perfusión cutánea (8). Ello implica que un deterioro del proceso fibrinolítico puede llevar en estos enfermos a un aumento del depósito de fibrina, con diferentes secuelas y peligro para la vida. Muchas especies bacterianas interactúan con la plasmina-plasminógeno humana. Por ejemplo, la estreptoquinasa, al unirse al plasminógeno convierte el zimógeno en enzima activa induciendo un cambio conformacional que posibilita dicha activación (29). Esta interacción facilita la diseminación bacteriana al impedir una estabilización permanente del proceso trombótico encaminado a su localización. Las bacterias unidas a la plasmina originan un proceso de diseminación de la misma y facilitan el escape del microorganismo del atrapamiento mediado por fibrina.

Muchas bacterias expresan moléculas captadoras de plasminógeno en su superficie y una vez que el zimógeno es unido a la misma puede ser activado por diferentes mecanismos. Mientras que el estreptococo y el estafilococo producen sus propios activadores, otros microorganismos, como E. coli y salmonella pueden hacerlo a través de Apt. La plasmina unida a la bacteria está además protegida contra la inhibición de proteasas del húesped, en particular la alfa2-antiplasmina, resultando en una actividad enzimática prolongada asociada a la superficie bacteriana (30).

Estas observaciones indican claramente que la interacción bacteria/plasmina-plasminógeno tiene un importante papel en la patogénesis de las enfermedades bacterianas, ya que constituye un mecanismo esencial a través del cual la bacteria se “defiende” de los mecanismos fisiológicos normales de que dispone el hospedero para localizar la invasión bacteriana y evitar su diseminación rápida; esto contribuye a disminuir el desarrollo de complicaciones como la CID y el shock séptico (3,5,22).

La utilización terapéutica de sustancias que tengan como acción fundamental el bloqueo de esta interacción constituye una opción en estudio para la profilaxis y el control de estas complicaciones en el paciente con sepsis bacteriana.

CONCLUSIONES

1. El sistema hemostático incluye el control del sangramiento en los sitios de lesión vascular y la imposibilidad de que se produzca trombosis intravascular en estado normal.

2. La respuesta inmune contra las bacterias invasoras es un mecanismo a través del cual puede producirse la activación de la coagulación al quedar fuera de control su activación local, mediada por anticuerpos, con el objetivo de mantener localizada la infección.

3. La inhibición de la fibrinólisis es una propiedad bacteriana que disminuye la capacidad de respuesta del huésped infectado. Su incremento puede también ser un factor de desarrollo de la CID y el shock séptico.

4. La utilización de sustancias que disminuyen estas acciones puede ser acciones terapéuticas que eviten o controlen el desequilibrio hemostático producto de las infecciones bacterianas.

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

1. Bick R L. Disseminated intravascular coagulation. Pathophysiological mechanism and manifestations. SeminThromb Hemost. 1998; 24: 3-18.

2. Rugeri R M, Dent J A, Zaldivar E. Contribución of distinct adhesive interactions to platelet aggregation in flowing bloood. Blood 1999; 94:172-8.

3. Wals P N. Platelets and factor XI bypass. The contact system of blood coagulation. Thromb Haemost. 1999;82:234-42

4. Heumann D, Glausser M P, Calandra T, Molecular basis of host-pathogen interaction in septic shock. Curr Opin Microbiol. 1998;1:49-55.

5. Esmon C T. Protein C anticoagulant Pathway and its role in controlling microvascular thrombosis and inflamation. Crit Care Med. 2001;29:S48—S52

6. Osterud B. The role of platelets in decryptin monocyte tissue factor. Semin Hematol. 2001;38 (suppl 12):2-5

7. Ruf W, Muller B.M Tissue factor signalin. Thromb Haemost. 1999;82:175-82

8. Cunninggham M A, Romas P, Hutchinson P, Holdsworth S R, Tipping P G. Tissue factor and factor VIIa receptor ligand interactions induce proinflamatory effects in machophages. Blood. 1999;94:3413-20.

9. Bouma B N, Mehers J C. Fibrinolysis and the contact system: a role for factor XI in the down-regulation of fibrinolysis. Thromb Haemost. 1999;82:243-50.

10. Yeaman M R. The role of platelets in antimicrobial host defense. Clin Infect Dis. 1997;25:951-68.

11. Chiu B. Multiple infections in carotid atherosclerotic plaqueas, Am Hart J. 1999;138:S534-6.

12. Beck J D, Offenbachar S, Williams R, Gibbs P, García R. Periodontitis: a risk factor for coronary heart disease. Ann Pediodontol. 1998:3:127-41.

13. Aourbakos A, Yuan Y, Jenkiss A L, Travis J, Andrade-Gordon P, Santulli R. Activation of protease-activated receptors by gingipains from porphyromonas gingivalis lead to platelet aggregation: a new trait in microbial pathogenicity. Blood. 2001;97:3790-7.

14. Colman R W, Schmaier A H. Contac system: a vascular biology modulator with anticoagulant, profibrionolitic, antiadhesive and proinflammatory atributes. Blood. 1997;90:3819-43.

15. Mc Redmond J P, Fritzgherald D J. A growing set of platelet-activating bacterial proteins. Blood. 2002;99:387.

16. Veltrop M H, Beekhuizen H, Thompson J. Bacterial species and strain dependent induction of tissue factor in human vascular endothelial cells. Infect Immun. 1999;67:6130-8.

17. Krigsveld J, Zaat S A, Meeldijk J. Thrombocidins, microbicidal proteins from human blood platelets are C terminal delection products of CXC chemokines. J Biol Chem. 2000;275-2074-81.

18. Levi M, Cate H. Dissemiinated intravascular coagulation. N Eng J Med,. 1999;341:586-91.

19. Colque-Navarro P, Palma M, soderquist B, Flock J I, Molby R. Antobody responses in patients with staphylococcal septicemia against tow sta phulococcus aureus fibrinogen binding proteins: clumping factor and a estracellular fibrinogen binding protein. Clin Diagn Lab Immunol. 2000;7:14-20.

20. Opal S M, Cohen J, Clinical positive sepsis: does it findamentally differ from gram-negative bacterial sepsis? Crit Care Med. 1999;27:1608-16.

21. Sriskandan S, Cohen J. Gram-positive sepsis: mechanism and differences from gran-negative sepsis. Infect Dis Clin North Am. 1999;13:397-412.

22. Hume D A. Modulation of hemostatic mechanisms in bacterial infectious diseases. Blood. 2000;96:2329-37.

23. Nesheim M, Wang W, Borra M, Nagashima M, Morser J, Bajzar L. Thrombin, Thrombomodulin and TAFI, in the molecular link betwwen coagulation and fibrinolisis. Throm Haemost. 1997;78:386-91.

24. Herwald H, Morgelin M, Oslen A. Activation of the contac-phase system on bacterial surfaces: a clue to serious complications in infection diseases. Nat.Med. 1998;4:298-02.

25. Parry M A, Ahang X C, Bodel I. Molecular mechanisms of plasminogen activation: bacterial cofactors provide clues. Treds Biochem Sci. 2000;25:53-9.

26. Vervolget M G, Thijs, Haack C E. Derangements of coagularion and fibrinolisis in critically ill patients with sepsis and septic shock. Semin thromb Hemost. 1998;24:33-44.

 

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