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Artículo Original

Lisosomas y Enfermedad de Gaucher

Autores:
Alfredo A. Cabezas Rguez. *

Gretel López Camero. *

Patricia M. Duque Hdez. *

Tutor:
Dra. Odalis Anoceto Armiñana. **

*  Estudiante de 4° Año de Medicina.

**  Especialista de 1er Grado de Bioquímica Clínica.

RESUMEN

Se realiza una revisión bibliográfica con el objetivo de profundizar en la morfología y funciones del lisosoma y conocer las formas clínicas, bases moleculares y estado actual del tratamiento de la Enfermedad de Gaucher. Para la revisión se utilizaron artículos científicos y libros que se citan en la bibliografía. Se describe el proceso de biogénesis del lisosoma poniendo especial énfasis en la síntesis y direccionamiento en las enzimas lisosómicas y se aborda la relación de estos eventos con la enfermedad lisosomal mencionando las diferentes causas que producen enfermedades por almacenamiento lisosomal. Se profundiza en la historia, defecto enzimático, manifestaciones clínicas, bases moleculares de la patogénesis y la perspectiva del tratamiento de la Enfermedad de Gaucher por ser el más común de los trastornos lisosomales. Pudimos concluir que el lisosoma es el organelo encargado de la digestión celular y la ausencia o defecto de alguna de sus enzimas pude provocar alguna enfermedad por almacenamiento como lo es la Enfermedad de Gaucher.

Palabras Claves: Lisosomas, Enzimas lisosómicas, Enfermedad de Gaucher (go-shay).

 

INTRODUCCIÓN

Los errores congénitos del metabolismo agrupan alrededor de 400 enfermedades debidas a mutaciones de un gen que codifica una proteína específica que puede ser una hormona, una proteína estructural como el colágeno, la hemoglobina  o una de las tantas enzimas que participan en el metabolismo de los aminoácidos, carbohidratos, mucopolisacáridos, bases nitrogenadas, ácidos grasos, gangliósidos, grupo hemo etc (1). Algunos de estos errores se conocían desde hacía mucho tiempo pero su etiología permanecía desconocida y su espectro clínico aún está en expansión; todavía existen incógnitas en algunos mecanismos bioquímicos y genéticos implicados. Individualmente son raras, pero en conjunto suponen un gran número de enfermedades en las que los síntomas muchas veces son inespecíficos o existe heterogeneidad clínica, incluso en la misma familia, y esto contribuye en gran medida a que no se diagnostiquen (2).

La forma de presentación puede ser muy variable, en dependencia de la enzima deficiente y por lo tanto, el diagnóstico definitivo lo hace el laboratorio mediante la determinación de la actividad enzimática o de los metabolitos que se presentan en forma anormal en los fluidos biológicos, tejidos o mediante técnicas de Biología Molecular que permiten ubicar el daño en el ADN (1,3).

En los últimos años se han descrito nuevas enfermedades neurometabólicas que pueden presentarse en el período neonatal o en los primeros meses de vida. En este grupo se incluyen enfermedades peroxisomales y mitocondriales (3), o sea, enfermedades que se deben al defecto de una proteína o enzima de esos organelos, quiere esto decir que la deficiencia en un organelo se expresa fenotípicamente como una enfermedad metabólica.

Otro organelo que se relaciona con la enfermedad cuando alguna de sus 50 hidrolasas está deficiente es el lisosoma, reportándose en la actualidad alrededor  de 40 enfermedades lisosomales por algún defecto enzimático específico, muchas de ellas asociadas con almacenamiento exagerado del compuesto que no se puede degradar, conociéndose con el nombre de enfermedades por almacenamiento lisosomal desde 1963.

Con el objetivo de profundizar en la morfología y biogénesis del lisosoma, describir el proceso de síntesis de las enzimas lisosomales y conocer las formas clínicas, bases moleculares y estado actual del tratamiento de la Enfermedad de Gaucher  se realiza la presente revisión bibliográfica.

DESARROLLO

Los lisosomas fueron aislados en 1949 por C. De Duve, un biólogo belga, quien utilizó métodos de fraccionamiento celular para determinar la localización de la fosfatasa ácida, (4,5,6)  y observó que había mitocondrias y "vesiculitas" y con centrifugación más lenta consiguió separar las vesículas de las mitocondrias y al comprobar la actividad de fosfatasa ácida vio que era mayor en las vesículas así como en otras hidrolasas ácidas. De ahí el nombre de lisosoma, del griego lisis (disolución) y soma (cuerpo) (4).

La membrana lisosomal es una membrana típica, relativamente gruesa (7.5nm), que permite que los productos finales de la digestión de las macromoléculas (a.a, monosacáridos, nucleótidos) alcancen el citoplasma, con lo cual pueden ser reutilizados por la célula, esto se debe a la presencia en la membrana de proteínas transportadoras específicas. (4,5,6). Existe en la membrana una proteína especial de transporte que utiliza la energía de hidrólisis del ATP para bombear H hacia el interior del lisosoma (bomba de protones), manteniendo así el pH de su matriz cercano a 5  (4,5,6,7) (anexo 1).

En el contenido lisosomal se han identificado alrededor de 50 hidrolasas ácidas diferentes cuya acción conjunta llevaría a la destrucción total de todos los componentes  de la célula. (4,5,6,7).

El que dentro de la célula haya un material tan perjudicial hace que los lisosomas contengan una doble barrera de protección y estén limitados por una membrana que aísla las hidrolasas del citoplasma. Esta membrana también se protege del ataque de las enzimas porque las proteínas de su lado interno se encuentran fuertemente glucosiladas. Por otro lado, el pH del citoplasma es de 7,2 y las enzimas lisosomales actúan a un pH  más bajo;  de esta forma si se produce un escape hacia el exterior la enzima queda inutilizada (4,5,6).

La heterogeneidad  de la morfología de los lisosomas contrasta con la ultraestructura relativamente uniforme de los demás organelos celulares. Esta diversidad es un reflejo de la amplia gama de diferentes funciones digestivas mediada por las hidrolasas ácidas, incluidas la digestión y el recambio de los constituyentes intracelulares y extracelulares, la muerte celular programada durante la embriogénesis, la digestión de los microorganismos fagocitados e incluso la nutrición celular (5).

Es conveniente considerar a los lisosomas como una serie de organelos distintos cuyo rasgo común es el elevado contenido de enzimas hidrolíticas que presentan, distinguiéndose dos clases generales de lisosomas: Lisosomas primarios, recién formados y que por lo tanto todavía no han encontrado sustrato para la digestión y los Lisosomas secundarios, que son vesículas de morfología diversa que contienen sustratos y enzimas hidrolíticas (5,6).

Los lisosomas secundarios resultan de la fusión repetida de los lisosomas primarios con diversos sustratos. Por ,  la morfología  de los lisosomas secundarios será tan variada como maneras diferentes existan para incorporar y empaquetar los distintos sustratos (6).

Biogénesis de los lisosomas

Existen evidencias citológicas de que los lisosomas primarios se forman por gemación en las cisternas "trans" del Aparato de Golgi. Numerosas vesículas asociadas al aparato de Golgi tienen actividad de hidrolasa ácida en esta región. Si se les "atrapa" en el momento de surgir por gemación de los sacos de Golgi estarán estas vesículas revestidas con clathrina; el revestimiento de clathrina se disociará después de la gemación. Si esta idea es correcta, la biogénesis de los lisosomas queda reducida a cómo se hallan agrupadas y empaquetadas las hidrolasas ácidas en las vesículas revestidas de una región del A. de Golgi. Así, las enzimas lisosomales deben encontrar de alguna manera la población de vesículas revestidas entre otras muchas subpoblaciones que forman el A. de Golgi (6).

Existen tres tipos de evidencias indirectas que sugieren que las hidrolasas lisosómicas se sintetizan en el Retículo Endoplasmático y se transfieren a la matriz del mismo antes de ser transportadas al A. de Golgi (5,6,7).

Las enzimas lisosómicas son sintetizadas en los polisomas unidos a la membrana del retículo  endoplasmático (RER). Cada una de estas proteínas contiene una secuencia de a.a hidrofóbicos en el extremo NH3 terminal conocida como péptido señal,  que interactúa con la partícula de reconocimiento a la señal, lo cual inicia el transporte a través de la membrana del R.E.R hacia el lumen de este organelo, donde la proteína experimenta glucosilación de residuos de Aspargina, que involucra la transferencia de un complejo oligosacárido que forma parte del dolicol presente en la membrana del R.E, al péptido naciente. En el lumen del R.E.R el péptido señal es eliminado y el procesamiento del oligosacárido unido a la Aspargina comienza con la escisión de tres residuos de glucosa y uno de manosa. Las proteínas entonces se mueven a través de vesículas de transporte al A. de Golgi donde experimentan diferentes modificaciones.

El direccionamiento de las proteínas lisosomales ocurre cuando estas adquieren un residuo de manosa-6-fosfato a través de la acción concertada de dos enzimas; la UDP-N-Acetil glucosamina-fosfo-transferasa que transfiere N-acetil glucosamina 1P del UDP-N-acetil glucosamina a residuos específicos de manosa en la proteína lisosómica para dar lugar a un intermediario fosfodiéster. Entonces, otra enzima, una fosfodiester glucosidasa, separa el residuo N acetil glucosamina. El resultado es la presencia de un residuo de manosa-6-fosfato en la proteína que constituye un marcador de reconocimiento para la unión a un receptor de alta afinidad por la manosa-6 fosfato, presente en el A. de Golgi. Este receptor es una proteína de 250 Kd la cual se encuentra concentrada en las cisternas Cis Golgi  en vesículas recubiertas. El complejo proteína lisosómica-receptor se libera en el área de tráfico prelisosomal donde se produce su disociación cuando en la vesícula recubierta de clathrina la bomba de H comienza a actuar y el pH se hace cada vez más bajo hasta que los receptores pierden afinidad por la manosa-6-fosfato y las hidrolasas quedan libres (7). Esta separación permite que cada uno tenga destinos diferentes (5). El receptor regresa al A. de Golgi para unirse a nuevas moléculas de ligandos y las enzimas lisosómicas quedarán empaquetadas en los lisosomas primarios (5,6,7) que emergen por gemación del A. de Golgi. (6) (anexo 2).

Enfermedades lisosomales  (Enfermedades por almacenamiento lisosomal)

El concepto de enfermedad lisosomal fue desarrollado por Hers, en 1963. En ese momento poco pudo imaginarse de la envergadura y profundidad del conocimiento que acerca de la Biología Celular estos desórdenes revelarían (8).

Las enfermedades lisosomales se relacionan con disfunciones de los lisosomas que pueden afectar enzimas, transportadores o activadores. Sus rasgos clínicos son variados, esto se debe a diversos mecanismos y el metabolismo del tejido nervioso que explica su particular participación en las enfingolipidosis (7,8,9).

El diagnóstico biológico descansa en el estudio bioquímico del sustrato que se acumula o en ensayos enzimáticos, lo que continúa siendo difícil por lo que el análisis del tejido es una herramienta de gran utilidad (9).

El almacenamiento lisosomal es el resultado de una deficiencia de una de las enzimas lisosómicas que produce la acumulación de su sustrato. Frecuentemente la deficiencia de una enzima es causada por un fallo en la síntesis de la forma activa de la misma, pero hace pocos años, se ha reportado un incremento en el número de deficiencias enzimáticas en las cuales el defecto se relaciona con una incapacidad para transportar la forma activa de la enzima  desde su sitio de síntesis al lisosoma (7).

 Hasta ahora, cerca de 40 enfermedades lisosomales han sido identificadas y pueden deberse a mutaciones del gen que codifica una enzima lisosómica y que conduce a una enzima inactiva o más sensible a la inactivación, o pueden relacionarse entonces con defectos que alteran la estructura correcta de las cadenas de carbohidratos en las enzimas lisosómicas que resulta en una deficiencia enzimática de todas las enzimas que son dependientes de la vía de la manosa-6-fosfato para llegar al lisosoma (7).

Causas de las deficiencias de enzimas lisosomales

1.- El precursor de la enzima no se ha sintetizado o se sintetiza poca cantidad del mismo.

2.- Ausencia de manosa-6-fosfato debido a la ausencia de alguna de las enzimas relacionadas con la fosforilación de la manosa o por modificación del sitio de glucosilación de la proteína.

3.- El precursor o la enzima madura pueden tener alteradas las propiedades físico-químicas y/o enzimáticas.

4.- La enzima puede ser degradada rápidamente debido a la ausencia de una proteína protectora requerida para su estabilización.

5.- Ausencia de un factor requerido para la actividad de la enzima.

6.- El producto que se acumula como resultado de la deficiencia de una enzima inhibe la actividad de otra.

Enfermedad de Gaucher

La Enfermedad de Gaucher, pronunciada como go-shay (10,11) fue descrita por primera vez por el médico francés Phillippe Ernest Charles Gaucher, en su tesis de doctorado de la Universidad de París, en 1882,  cuando describió a  un paciente de 32 años con incremento masivo del hígado y el bazo (10). La E. de Gaucher es la más común de las enfermedades por almacenamiento lisosomal (13,14,15,16). La patogénesis obedece a la ausencia de la actividad de la hidrolasa lisosomal b glucosidasa ácida (GBA) o glucocerebrosidasa; dicha enzima remueve un residuo de glucosa unido a la ceramida del glicoesfingolípido- glucocerebrósido, y el resultado será un catabolismo deficiente de este lípido (14) y su acumulación en los lisosomas (10,11,12,13,14,15) (anexo 3).

La deficiencia de  GBA (EC 3,2.1.45) se hereda en forma autosómica recesiva (10,13,16) y representa potencialmente un serio problema de salud  y los síntomas y signos de carácter general son multisistémicos, a menudo debilitantes, discapacitantes  y algunas veces desfigurantes que hasta pueden llevar a la muerte (15). Se caracteriza además por hepatoesplenomegalia e  infiltración de la médula ósea; todo esto se relaciona con la presencia de macrófagos patológicos que contienen el glicoesfingolípido sin degradar y  cuando los niveles de citoquinas, que son productos solubles de los fagocitos mononucleares, son mayores que en los controles normales; entre ellas la interleukina 1-b (IL 1beta), interleukina 6 (IL 6), factor de necrosis tumoral a (TNFa) y el receptor de interleukina 2 soluble (SIL-2R). Este incremento pudiera relacionarse con algunas de las manifestaciones clínicas de la  E. de Gaucher, señalándose que la elevación de IL-1b, TNF-a e IL-6  puede inducir las manifestaciones óseas, la quimiotaxis de neutrófilos y la hipergammaglobulinemia de dichos pacientes (17).

La Enfermedad de Gaucher es considerablemente más frecuente en los descendientes de la población judía del Este de Europa (judíos Ashkenazi), en el rango de 1 en 400 a 1 en 600 (10,13), por lo que este hecho la ha considerado equivocadamente una "enfermedad genética judía" (10), aunque individuos de cualquier grupo étnico pueden estar afectados (10,11,13,).

Aunque todos los enfermos de dicha afección presentan una deficiencia de la actividad de la glucocerebrosidasa (GBA), existe variación de persona a persona en cuanto a la edad de aparición y la severidad de los síntomas (10), lo que sirve para que los especialistas dividan la enfermedad en tres tipos  (10,11,13,15,16,17,19):

·        Tipo 1: Forma no neuronopática  (forma crónica o del adulto).

·        Tipo 2: Forma neuronopática  (forma aguda o infantil).

·        Tipo 3: Forma neuronopática  (subaguda o juvenil).

La principal diferencia entre las tres formas clínicas es la presencia y progresión de  complicaciones neurológicas (13). El tipo 1 es más frecuente y como no afecta al sistema nervioso es referida como forma no neuronopática. La hepatomegalia y esplenomegalia se presentan a menudo simultáneamente, pueden presentar fracturas patológicas y también  síntomas y complicaciones debido al compromiso de los riñones (18), pulmones, corazón y  piel (anexo 4).

El tipo 2 de la Enfermedad de Gaucher, forma neuronopática o infantil aguda es la más rara, fatal y progresiva (10,13,16,19) y presenta síntomas y signos neurológicos en los primeros años de vida y no parece concentrarse en un grupo étnico particular (10,13,19).

El tipo 3 de la Enfermedad de Gaucher o forma neuronopática subaguda o juvenil se caracteriza por ser una enfermedad neurológica lentamente progresiva y es también muy rara, y como en el tipo 2 no parece concentrarse en algún grupo étnico particular, aunque un número de casos con el tipo 3 ha sido reportado en Escandinavia. Entre los signos neurológicos se encuentran: convulsiones, demencia y apraxia motora ocular (10,11,14,20), este último signo,  a menudo,  es el primero que aparece en el tipo 3 de la enfermedad (24) (anexo 5).

Bases moleculares

La enzima glucocerebrosidasa (EC.3.2.1.45) es codificada por un gen localizado en el cromosoma 1 q21-31 que fue clonado entre 1984 y 1985 (10). Existen varios métodos para identificar las mutaciones génicas implicadas; la mayoría emplean la técnica de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR).

Desde 1985 y hasta 1996 habían sido reportadas más de 50 mutaciones diferentes. La primera mutación definida resultaba en la sustitución de prolina por leucina en el residuo 444 (L444P) y producía una pérdida de la actividad enzimática. La segunda mutación en el gen GC reveló una transición A-G (5481) en el exón 9 que se expresaba por una sustitución de serina por aspargina en la posición 370 (N370S) y es característica del tipo 1; aquí los pacientes no presentan complicaciones neurológicas, lo que sugiere que este tipo de mutación podría evitar el desarrollo de complicaciones en el sistema nervioso, hecho que ha sido comprobado en casi todos los pacientes (13) y se ha reportado como la mutación más frecuente. La segunda mutación más frecuente en la población judía es la inserción de una guanina extra en el nucleótido 84, lo que produce una terminación prematura de la síntesis proteica, esta mutación se relaciona con los tipos 1 y 3 de la enfermedad (13). Por último, se había reportado una cuarta mutación que consiste en una transición G-A en el primer nucleótido del segundo intrón que genera trastornos del splicing del RNA mensajero y es más frecuente en los tipos 1 y 3 (14) y se denomina IVS2 (+1) (13).

Sin embargo, se han reportado nuevas mutaciones del gen GC; por ejemplo, D409H y C16S en una niña de 20 meses con una variante de la forma neuronopática (23) y en el año 2002 fueron reportadas 7 nuevas mutaciones que generaban cambio de un aminoácido por otro en la glucocerebrosidasa (mutaciones missense): A136E, H162P, K198E, Y205C, F251L, Q350X e I402F y una que afecta un sitio de splicing; IVS10+2T-A. Cinco de estas nuevas mutaciones fueron encontradas en pacientes con formas neuronopáticas de la enfermedad de Gaucher y dos de las cuales, K198E y F251L parecen estar asociadas con el tipo2 (25).

Koprivicia y cols. señalan en el año 2000 que existen más de 100 mutaciones en el gen de la glucocerebrosidasa humana e identificaron 14 nuevas mutaciones (25).

Diagnóstico de la enfermedad de Gaucher

La Enfermedad de Gaucher es multisistémica, heterogénea y presenta  una amplia variedad de síntomas que pueden resultar en un diagnóstico equivocado de leucemia, linfoma, mielodisplasia, artritis reumatoidea y Enfermedad de Legg-Calve-Perthes (19).

Deberá indicarse fosfatasa ácida(elevada) y rayos X óseo que revelará las deformidades de los huesos, pero el diagnóstico será definitivo cuando sea demostrado un descenso significativo de la actividad de la glucocerebrosidasa en los leucocitos.  Si existiera alguna duda, el médico debería tomar una muestra de médula ósea para detectar la presencia de células de Gaucher o una muestra de piel, ya que los fibroblastos pueden crecer en cultivo y usarse para medir la actividad de la glucocerebrosidasa (10,13). Debe  destacarse que la actividad enzimática más baja en un 30% a pH 4 es diagnóstico de la enfermedad y que la determinación de la actividad enzimática es más precisa y menos invasiva que la biopsia de médula ósea (9,10,19).

El análisis del ADN es de gran valor para todos los individuos con deficiencia de glucocerebrosidasa para confirmar el diagnóstico, pero no es predictivo del curso clínico. La mutación N370S excluye el compromiso neurológico (13,19).

Tratamiento 

En el tratamiento de los enfermos hay que tener en cuenta la observación de los síntomas y el tratamiento del reemplazo enzimático (10,11,13,15,18,19) . La enfermedad de Gaucher es el primer ejemplo de una enfermedad que puede ser tratada con reemplazo enzimático, en el cual la administración exógena de una enzima se emplea para corregir un defecto enzimático; esto es particularmente atractivo en el tipo 1, donde la célula diana es el macrófago.  Este tratamiento puede mejorar los síntomas o hacerlos desaparecer y permite que los pacientes disfruten de una mejor calidad de vida (13,26).

Para la terapia de reemplazo enzimático se dispone de dos productos: Ceredase y Cerezyme. Ceredase es una forma modificada de la enzima, b-glucocerebrosidasa. Cerezyme es un análogo de la GBA humana, producida por tecnología de ADN recombinante usando cultivo de células de mamíferos.

El tratamiento de reemplazo enzimático se indica en pacientes con diagnóstico confirmado de Enfermedad de Gaucher tipo 1, con anemia moderada o severa, trombocitopenia con tendencia al sangramiento, manifestaciones óseas, hepatomegalia y esplenomegalia (15,19,26,27,28). La aplicación del TRE por 4 años mejoró las anormalidades viscerales y hematológicas pero no las neurológicas (22,24).

En Gaucher tipo 2, tratado con terapia enzimática, Ceredase produce mejoría de la hepatoesplenomegalia y los parámetros hematológicos, pero no  mejora los síntomas neurológicos (29).

Desafortunadamente, el tratamiento de reemplazo enzimático es muy costoso (el costo para un paciente a la dosis recomendada está entre 50 000 y 500 000 dólares por año (11).

 CONCLUSIONES

Ø      El lisosoma es el organelo encargado de la digestión celular por su alto contenido de hidrolasas ácidas, se encuentra limitado por una membrana que contiene una bomba de H dependiente de la hidrólisis del ATP que mantiene el pH en el interior alrededor de 5.

Ø      Las proteínas lisosómicas son glicoproteínas que presentan manosa-6 fosfato en la cadena de oligosacáridos, residuo que es reconocido por un receptor específico en el aparato de Golgi de donde surgen los lisosomas por un proceso de gemación.

Ø      La Enfermedad de Gaucher es una enfermedad autosómica recesiva que se debe a mutaciones del gen de la glucocerebrosidasa en la cual se produce acumulación de glucocerebrósido en las células del sistema retículo endotelial.

Ø      La clasificación de la Enfermedad de Gaucher en tres tipos clínicos obedece a diversos factores, entre  ellos, la edad de comienzo y el compromiso del SNC.

Ø      En el tratamiento de la Enfermedad de Gaucher se emplea el reemplazo enzimático con relativo éxito en el tipo 1, sin embargo, los intentos de reemplazo en la Enfermedad de Tay Sachs no han tenido iguales resultados por lo que otras alternativas están en fase experimental.

ANEXO 1

Bomba de protones en la membrana lisosomal

Bomba de protones en la membrana lisosomal

ANEXO 2

Biogénesis del lisosoma

Biogénesis del lisosoma

ANEXO 3

Estructura del glucocerebrósido y acción de la GBA

 

ANEXO 4

Síntomas y signos de la Enfermedad de Gaucher Tipo 1

  Fatiga generalizada

         -  Falta de energía y vigor

  Abdomen

         - Esplenomegalia

         - Hepatomegalia

         - Dolor abdominal

         - Compresión de los pulmones

       Esqueleto

- Retardo del crecimiento en niños

- Dolor y degeneración de las articulaciones

-  Pérdida de la densidad ósea que produce:

- Ensanchamiento de los huesos en la articulación de la rodilla

- Curvatura de los huesos

- Fracturas espontáneas

- Infarto óseo agudo "Crisis óseas"

- Necrosis del hueso (muerte del tejido)

   Pulmones

- Incapacidad para suministrar oxígeno a la sangre

   Riñones

- Función anormal

   Piel                 

- Manchas rojo-púrpuras, redondeadas, no elevadas, especialmente    

             alrededor de los ojos.

   Sangre

- Tendencia al sangramiento(epistaxis y hematomas)

- Disminución de:

        Plaquetas

        Eritrocitos

        Leucocitos

- Elevación de:

    Fosfatasa ácida

    Proteínas plasmáticas

    Sistema digestivo

- Pérdida de apetito

- Manifestaciones intestinales

ANEXO 5

Enfermedad de Gaucher. Tipos clínicos

 

Tipo 1

Tipo 2

Tipo 3

Pacientes afectados

Niños, adultos

Niños

Niños y adolescentes

Edad de comienzo

Al final de la adolescencia

4-5 Meses

Edad preescolar

Órganos afectados

Bazo, hígado y hueso

Bazo, hígado, cerebro

Bazo, hígado, hueso y cerebro

Síntomas neurológicos

Ausentes

+++

+ a +++

Progresión

Lenta, variable

Rápida

(estereotípica)

Intermedia, variable

Vida media

6 a 80 años

Muerte antes de los 2 años

20 a 30 años *

Grupo étnico

100 v más frecuentes en judíos Ashkenazi

Pan étnica

Pan étnica

Frecuencia

1/60000 -1/200000  1/500(JA)

Menos 1/100000

Menos 1/50000

·        Fuente: Gaucher Clinical Perspectives. Abril 1996

                    Genzyme Corporation. 1998

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