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HEMOGLOBINA S

CARACERÍSTICAS FÍSICO-QUÍMICAS DE IMPORTANCIA CLÍNICA

Autores: JUAN JOSÉ GONZÁLEZ GALLARDO
Alumno de 2do. año de Medicina
Alumno Ayudante de Bioquímica

Tutor: DR. JUAN JOSÉ GONZÁLEZ PÉREZ
Especialista de 2do. Grado en Hematología

Asesor: DR. JOSÉ MANUEL SUÁREZ RIOS
Especialista de 1er. Grado en Bioquímica Clínica


RESUMEN

Se realizó una revisión bibliográfica sobre las características físico-químicas de la Hemoglobina S que presentan importancia clínica. Es aceptado que la propiedad que tienen las moléculas de la hemoglobina S para unirse y formar polímeros, es el evento fisiopatológico primario que da lugar a la anemia hemolítica conocida como Anemia Drepanocítica o Anemia de Células Falciformes, considerándose que dicha polimerización obedece a que el aminoácido valina, presente en la posición 6 de la cadena beta de dicha hemoglobina, forma sitios específicos que pueden encajar en otros lugares de la molécula contigua, los cuales están presentes en la molécula desoxigenada, y no en su forma oxigenada. Se ha demostrado que la desoxigenación de la hemoglobina S y la falciformación no son fenómenos simultáneos, sino que entre ambos existe un lapsus de tiempo que en condiciones normales impide, que en personas con este tipo de hemoglobina, se desarrolle dicho proceso dentro de los hematíes, igualmente se sabe que la polimerización de la hemoglobina S es un proceso reversible, y al oxigenarse la hemoglobina que forma los polímeros estos se descomponen en las moléculas que los constituyen. Se han identificado cuatro variables fisiológicas que influyen en la polimerización de la hemoglobina S, siendo la principal de ellas la tensión de oxígeno, las otras variables identificadas son la concentración de la hemoglobina S, la temperatura y la presencia de otro tipo de hemoglobina.


INTRODUCCIÓN

La hemoglobina S (Hb S), además de ser la hemoglobina anormal más frecuente en el mundo, es también la que presenta mayor importancia clínica. Esta hemoglobina es la causa de la anemia hemolítica conocida como Anemia Drepanocítica o Anemia de Células Falciformes, la cual puede presentarse como resultado del estado homocigotico para dicha hemoglobina (Hemoglobinopatía SS), o de un estado doble heterocigótico, mediante su combinación con otra variante de hemoglobina o con un gen beta talasémico.1-3

La patogenia de la Anemia Drepanocítica se basa en el siguiente mecanismo: La Hb S cuando se encuentra desoxigenada polimeriza , y dicha polimerización produce la deformación del hematíe, lo que disminuye la vida media del mismo y le permite ocluir los pequeños capilares de la microcirculación, dando lugar a oxigenación deficiente de los tejidos, que puede llegar a ocasionar la muerte de sus células.2

La forma homocigótica para la Hb S o Hemoglobinopatía SS es considerada un trastorno grave. Su cuadro clínico se caracteriza por:1-2, 4-7

· Anemia hemolítica crónica severa.
· Episodios agudos de distinta índole conocidos como "Crisis".
· Deterioro progresivo de la función de distintos órganos

Los episodios agudos, o "Crisis", que forman parte del cuadro clínico de la Anemia Drepanocítica, pueden agruparse en:1-2,4-7

· Crisis Dolorosas. Es la crisis más frecuente, se debe a fenómenos de vasoclusión y su manifestación clínica predominante es el dolor, el cual puede localizarse en cualquier sitio del organismo.

· Crisis Hematológicas. Grupo de crisis que se caracterizan por la caída brusca de los valores de hemoglobina, incluye la Crisis de Secuestro, la Aplástica, la Hiperhemolítica y la Megaloblástica.

· Otras crisis. Agrupa los restantes tipos de episodios agudos, los cuales son producidos por vaso-oclusión y pueden afectar cualquier órgano, en ellas no existe caída de los valores de hemoglobina y el dolor está ausente o no es la manifestación más relevante, las manifestaciones clínicas en estos casos dependen del órgano involucrado. Ej. Las Crisis Hepática y del Sistema Nervioso Central.

Las anemias drepanocíticas que resultan de un estado doble heterocigótico presentan un cuadro clínico muy variable entre sí:1-2,4-7

La Anemia Drepanocítica fue la primera enfermedad en la cual se identificó un trastorno molecular como causa de la misma, creándose a partir de entonces el concepto de Enfermedad Molecular.2,8 Teniendo en cuenta que las distintas manifestaciones de esta anemia ocurren a partir de la presencia de la Hb S, y específicamente de algunas de las características físico químicas de dicha hemoglobina,1-2,8 se decidió hacer una revisión bibliográfica sobre aquellas características de dicha hemoglobina que le brindan su importancia clínica, así como de la variables fisiológicas con influencia sobre las mismas.

OBJETIVOS

General

Actualizar la información sobre las características físico químicas de la Hemoglobina S que presentan importancia clínica.

Específicos

1. Identificar las características físico-químicas de la Hemoglobina S con importancia clínica.

2. Describir el proceso de polimerización de la Hemoglobina S.

3. Describir las distintas variables fisiológicas que influyen en dicha polimerización.


DESARROLLO

La hemoglobina es la sustancia que realiza en el organismo el transporte del oxígeno desde los pulmones hasta los tejidos, cada molécula de hemoglobina está constituida por una parte proteica llamada globina y una parte prostética llamada hemo.

El hemo está formado por un anillo porfirínico, integrados a su vez por cuatro grupos pirrólicos, unidos entre sí por puentes metenos (CH) y en medio del cual se sitúa un átomo de hierro.

Cada molécula de hemoglobina contiene dos pares de cadenas polipeptídicas (globinas); cada una de ellas se encuentra unida a un grupo hemo y la forma global de la molécula es elíptica, con un tamaño de 65 . 55 . 50 amstrongs.

Las cuatro subunidades están unidas por medio de enlaces débiles de distintos tipos: enlaces de tipo hidrógeno, interacciones no polares de Van der Waals y enlaces salinos.

La característica más importante de la arquitectura tridimensional de la molécula de hemoglobina es su forma globular (elíptica) con una cavidad interna. En la parte externa de la molécula se encuentran los grupos polares (hidrófilos), y en la interna los grupos no polares (hidrófobos), mientras los grupos hemo se hallan en el interior (cavidad interna) de la molécula.

La molécula de hemoglobina presenta dos formas estructurales según se encuentre desoxigenada (forma tensa) u oxigenada (forma relajada). Al oxigenarse, dos de sus cuatro cadenas se dirigen hacia adelante y hacia atrás, de tal modo, que los espacios entre ellas se aproximan cuando el oxígeno se une, y se alejan, cuando el oxígeno se desprende. Lo anterior hace que las propiedades físico químicas de la molécula de hemoglobina difieran en algunos aspectos, según se encuentre oxigenada o no. 1,9-10

En las diferentes etapas del desarrollo del organismo humano se sintetizan diferentes tipos de hemoglobina, las que se diferencian entre sí por presentar en sus cadenas de globina distinta composición de aminoácidos. En la vida postnatal se producen tres tipos distintos de hemoglobinas, denominadas hemoglobina A, A2 y F.

La hemoglobina A es la hemoglobina más frecuente en el individuo adulto, representa aproximadamente el 97% de la hemoglobina total del organismo. Los pares de cadenas de globina presentes en la Hb A se denominan alfa y beta, respectivamente. Las cadenas alfa constan de 141 aminoácidos y su gen estructural se encuentra localizado en el cromosoma 16, mientras que las cadenas beta constan de 146 aminoácidos y su gen estructural se localiza en el cromosoma 11.

Como resultado de mutaciones génicas pueden aparecer hemoglobinas anormales, las cuales se caracterizan por presentar una secuencia de aminoácidos distinta a la de su contraparte normal. La más frecuente de dichas mutaciones génicas son las mutaciones puntiformes, que consisten en la sustitución de una base en la secuencia del ADN; esto origina en la mayoría de los casos, la sustitución de un aminoácido en la cadena polipeptídica correspondiente. Las hemoglobinas anormales más frecuentes en la población mundial son la S, C, D Punjab, y la E.1-2,8,11

La hemoglobina S 1-3,8,11-13

La Hb S es una variante estructural de la hemoglobina A, de la cual se diferencia por presentar al aminoácido valina en lugar del ácido glutámico en la posición 6 de la cadena beta de globina, posición que se localiza en la parte externa de la molécula.

La mutación genética que dio origen a la Hb S consiste en la sustitución de timina por adenina en el sexto codón del gen estructural de la cadena beta de globina (G A G -- C T G ), de tal modo se codifica valina en lugar de ácido glutámico en la sexta posición de la cadena beta.

La hemoglobina S, a diferencia de la hemoglobina A, tiene la propiedad de que sus moléculas se unen y forman polímeros cuando se encuentran desoxígenadas (forma tensa), lo cual constituye el evento fisiopatológico primario de la enfermedad conocida como Anemia Drepanocítica.

Se considera que la polimerización obedece a que el aminoácido valina forma sitios específicos que pueden encajar en otros lugares de la molécula contigua, los cuales están presentes en la forma tensa de la molécula (desoxigenada), y no en su forma relajada (oxigenada).

Se demuestra que es la presencia de la valina y no la ausencia del ácido glutámico, y de su carga negativa, en la posición 6 de la cadena beta, la responsable de la polimerización en la Hb S, por el hecho de que las hemoglobinas C y Makassar también presentan una sustitución a nivel de la posición 6 de la cadena beta (estando presente la lisina en la Hemoglobina C y alanina en la Makassar) con pérdida de la carga negativa presente en la Hb A, sin embargo, no presentan polimerización. Estos datos apoyan la hipótesis de que la valina forma sitios específicos que pueden encajar en otros lugares de la molécula contigua.

Polimerización 1-3,8,11-13

Cuando las moléculas de Hb S se encuentran desoxigenadas tienden a unirse unas a otras formando polímeros, pero la desoxigenación de la Hb S y la polimerización no son fenómenos simultáneos. En situaciones fisiológicas, entre ambos procesos, existe un lapsus de tiempo de aproximadamente 2 segundos, esto resulta de gran importancia, ya que en el organismo en condiciones normales, el hematíe demora un segundo en llegar a los pulmones y oxigenarse después de haber cedido su oxígeno en los tejidos, lo que impide su falciformación bajo estas únicas condiciones.

La estructura de los polímeros de Hb S se ha estudiado detalladamente y se ha determinado que su unidad está constituida por un filamento compuesto por anillos de 14 moléculas de Hb S superpuestos, formando una estructura helicoidal. También se puede describir este polímero como 7 hélices dobles de moléculas superpuestas y enrolladas entre sí.

La polimerización es un proceso reversible, y al oxigenarse la Hb S que forman los polímeros, se descomponen en las moléculas que los constituyen.

Variables Fisiológicas que influyen en la Polimerización de la Hemoglobina S 1-2,8,14-15

La polimerización de la hemoglobina S, y por tanto la falciformación del hematíe que la contiene, está influenciado por cuatro variables fisiológicas:

1. La tensión de oxigeno. Es la variable principal, pues de ella depende la relación hemoglobina oxigenada - hemoglobina desoxígenada.

El ph y la concentración de 2-3 difosfoglicerato también intervienen en el proceso de polimerización en virtud de sus efectos sobre la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno. La disminución del ph disminuye la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno (efecto Bohr) y estabiliza la estructura desoxigenada, mientras que un aumento en la concentración de 2-3 difosfoglicerato también tiene la misma consecuencia, por lo que ambos favorecen la polimerización.

2. La concentración de la hemoglobina S. Para que se produzca la polimerización de la Hb S, se requiere que su concentración sea superior a 200 g/l. La concentración intraeritrocitaria de hemoglobina es superior a dicho valor.

3. La temperatura. La temperatura es otra variable que interviene en el proceso, el cual presenta un coeficiente de temperatura negativo.

4. La presencia de otra hemoglobina. La presencia de otra hemoglobina, dependiendo de cual sea, influye de distintas maneras en este proceso.

· Impiden la polimerización, ej. Hemoglobina F.
· No parecen modificar el proceso, ej. Hemoglobina O Arabia.
· Diversos grados de interferencias no extremas, ej. Hemoglobina A y C.


CONCLUSIONES

1. La hemoglobina S tiene la propiedad de que sus moléculas se unen y forman polímeros, lo cual constituye el evento fisiopatológico primario que da lugar a la anemia hemolítica conocida como Anemia Drepanocítica o Anemia de Células Falciforme.

2. La polimerización de la hemoglobina S obedece a que el aminoácido valina, presente en la posición 6 de la cadena beta de dicha hemoglobina, forma sitios específicos que pueden encajar en otros lugares de la molécula contigua, los cuales están presentes en la molécula desoxigenada, y no en su forma oxigenada.

3. La desoxigenación de la hemoglobina S y la polimerización no son fenómenos simultáneos; entre ambos procesos existe un lapsus de tiempo que en condiciones normales impide, que en personas con este tipo de hemoglobina, se desarrolle dicha polimerización dentro de los hematíes.

4. La polimerización de la hemoglobina S es un proceso reversible, y al oxigenarse la hemoglobina que forma los polímeros, estos se descomponen en las moléculas que los constituyen.

5. La polimerización de la hemoglobina S está influenciada por cuatro variables fisiológicas, siendo la principal de ellas la tensión de oxígeno, además está influida por la concentración de dicha hemoglobina, la temperatura y la presencia de otro tipo de hemoglobina.


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