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Instituto Superior de Ciencias Médicas “Carlos J. Finlay” Camagüey

Las Células NK como paradigma histológico. Principales alteraciones y perspectivas terapéuticas.

Revisión Bibliográfíca

Autores:
Alvin Mena Cantero. (*)
Yon Luis Trujillo Pérez.(*)
Yanay Alfonso Naranjo.(*)
Yanelis Alfonso Naranjo. (*)

Tutor:
Dra. Elizabeth Espóxito Paret. (**)

Asesores:
Lic. Rosario Acosta Fernández. (***)
Lic. Clara Flebes Almeida. (****)

(*) Estudiantes de 4to. Año de Medicina.
(**) Especialista de 1er. Grado en Histología. Profesora asistente.
(***) Dr. en Medicina Veterinaria. Profesora asistente de Histología.
(***) Lic. en Biología. Profesora auxiliar.

Resumen
Se realizó una revisión bibliográfica de 67 documentos de diversos autores en materiales de la especialidad de Inmunología, Oncología, Anatomía Patológica e Histología con el fin de profundizar acerca del comportamiento histopatológico de los linfocitos T asesinos en las enfermedades autoinmunes y la leucemia linfocítica crónica. Encontramos en la literatura científica revisada que la respuesta de una célula NK a su complejo podría determinar el desarrollo de una enfermedad autoinmune y en pacientes con Leucemia linfocítica crónica se presentan anormalidades en la función de las células T y en el índice de CD 4+ y CD 8+, con un incremento de las T CD 4 que contienen serina-esterasa y perforinas en la sangre periférica. Dentro de los métodos de la MNT más utilizados en la estimulación de las células asesinas se encuentran la combinación de calostro y suero vacuno con planta Astrágalo, así como la Cúrcuma y la Equinácea.
Palabras claves: Linfocitos T asesinos, enfermedades autoinmunes, leucemia linfoide crónica.

An updated bibliographic review of 67 references of the behaviour of killer cells in patients with Leukaemia and some inmunodisorders was made. We found in the scientific literature that a killer cell response to their complex may develop an inmunodisorder and also presented in patients with a Chronic Lymphocytic Leukaemia some functional disorders in killer cells and the level of CD 4+ and CD 8+, with an increasing of TCD 4 which contains serina-esterasa and perforinas in the periferic blood. Among the MNT treatment employed for stimulating the development of killer cells we found that combinations of colostrums and bovine serum with Ástralo plant and other like Curcuma and Equinácea were most employed.
Key words: killer cells, inmunodisorders, Chronic Lymphocytic Leukaemia.

Introducción
La ciencia y la práctica de la inmunología se remontan al año de 1721 a Lady Mari Wortley Montagu. Ella introdujo en Inglaterra un proceso turco de vacunación con virus inalterado de la viruela, en un intento por contener los estragos del curso normal de la enfermedad. Sus técnicas eran un tanto crudas, y así como murieron muchos de sus pacientes, los que sobrevivieron fueron inmunes a la enfermedad para siempre. Por décadas y siglos, muchos grupos de médicos e investigadores pulieron el arte de la inmunología para convertirla en una cada vez más refinada ciencia. (1)
La maravillosa combinación de hábiles células interactuantes que defienden a nuestro organismo contra invasores, surge de unas cuantas células precursoras que aparecen aproximadamente a las 9 semanas de la concepción. (2,3).De ahí en adelante, las células del sistema inmunológico cursan por un continuo y repetido ciclo de crecimiento y desarrollo, y se vuelven completamente aptas alrededor de los 6 meses después de nuestro nacimiento. Las células madre de nuestro sistema inmunológico se conocen como las células raíz. Estas son las células de las cuales el sistema inmunológico depende para reproducirse a sí mismo y dar origen a los muchos linajes especializados que derivan de él tales como: las células B, macrófagos, células asesinas naturales, células T ayudantes, etc.(3,4)
Las células del sistema inmunológico no se aíslan en un único espacio; arregladas en la forma de un solo órgano. En vez de esto, la mayoría de ellas existen como entidades potencialmente móviles apartadas de otras células. Esta característica es crucial para su función. (2-4)
El sistema inmune ha sido identificado como un arma y las células que lo componen como sus soldados. Esta analogía es mucho más apropiada en el caso de las células asesinas o células-T Killer. Sin embargo, muchas veces estas células se pueden convertir en destructoras de nuestros propios tejidos mediante una producción anómala de autoanticuerpos que inducen el ataque citoquímico hacia células sanas. (5,6)
La vida multicelular está basada en la capacidad de las células para reconocer y comunicarse unas con otras. Para dar una protección adecuada, el sistema inmune debe distinguir efectivamente entre lo propio y lo no propio, realizando esta discriminación a través de moléculas determinadas específicamente por moléculas HLA. Tanto los antígenos propios como los no propios son reconocidos por los linfocitos T en asociación con las moléculas de HLA. La falla del reconocimiento de lo propio puede dar como resultado una enfermedad autoinmune y la pérdida de la capacidad de reconocimiento a antígenos no propios puede llevar a una sobreinfección. (6,7-9)
Las enfermedades autoinmunes son un grupo de padecimientos que se caracterizan por la producción de anticuerpos contra componentes del cuerpo humano. Clínicamente pueden ser órgano específicas (diabetes mellitus tipo I o tiroiditis de Hashimoto) o sistémicas (lupus eritematoso o artritis reumatoide). (9). El estudio de las enfermedades reumáticas autoinmunes tiene gran importancia dada su alta morbimortalidad y sus repercusiones sociales.(10-12)
Se estima que cerca de 635 000 personas en Inglaterra sufren de alguna enfermedad autoinmune, cifra similar reportada en Alemania y Suecia. En Perú y Chile estudios inmunológicos también han señalado una incidencia mayor de mujeres portadoras de enfermedades autoinmunes, de las cuales un 47.56 % todavía no la habían desarrollado. (11,13-15)
Las leucemias son un tipo específico de cáncer perteneciente a la serie hematológica cuya relación con el comportamiento histopatológico de las células T-asesinas es muy estrecha. La leucemia linfoide crónica representa la leucemia humana más común en los países occidentales, con una incidencia estimada de 1 x 100 000 por año (15,16). Esta entidad se ha incrementado no solo internacionalmente, también en Cuba constituyen un verdadero problema de la oncología en estos últimos tiempos debido a su grave pronóstico.
Por todo lo anterior y la importancia de este tema en la histología moderna hemos decidido realizar esta revisión bibliográfica.

Objetivos
General:
Profundizar en el comportamiento histopatológico de las células T-asesinas durante el desarrollo de las enfermedades autoinmunes y la leucemia linfoide crónica.

Específicos:
Mencionar las principales características histológicas de las células T asesinas.
Identificar el comportamiento de las células NK en las enfermedades autoinmunes y la leucemia linfoide crónica.
Mencionar las perspectivas del tratamiento del cáncer a través de las células NK.
Exponer algunos métodos de la Medicina Natural y Tradicional que contribuya al incremento de dichas células en el organismo.

Recogida de la información
Se realizó una búsqueda y recogida de la información acerca del comportamiento histopatológico de los linfocitos T asesinos en las enfermedades autoinmunes y la leucemia linfocítica crónica , utilizándose un total de 67 referencias bibliográficas de diferentes autores en materiales de la especialidad de Inmunología, Oncología , Anatomía Patológica e Histología fundamentalmente. La fuente de la información estuvo conformada por 5 libros, 47 revistas clínicas y 15 documentos que se obtuvieron en la búsqueda a través de INTERNET. El trabajo estuvo fundamentado mayormente por las revistas debido a la gran variedad de estudios relacionados con este tema publicados en las mismas. La información obtenida de los materiales editados durante los últimos cinco años constituyó un 88.14 % del total de documentos revisados.

Desarrollo
Nuestro sistema inmunológico es una muestra de la evolución humana. Existen interesantes investigaciones que sugieren que elementos del mismo fueron, alguna vez, organismos independientes. Estuvieron incorporados a nuestro cuerpo hace millones y millones de años como una especie de relación simbiótica de beneficio mutuo. Este no está controlado por ningún órgano central, como la relación de nuestro cuerpo con nuestro sistema nervioso. En vez de esto, se ha desarrollado y funciona como una especie de democracia biológica donde los miembros individuales alcanzan sus fines a través de una red informática de sustancias bioquímicas llamadas "citoquinas". Muchas variables diferentes en nuestro entorno y nuestro estilo de vida pueden intervenir en la eficiencia de su función. (17,18)
Diversas investigaciones refieren que el sistema inmunológico está conformado aproximadamente por el 1 % de los 100 trillones de células de nuestro cuerpo.(17) Estas células defensoras originalmente surgen en nuestra médula ósea y maduran en otras partes de nuestro cuerpo: el timo, el bazo y las glándulas linfáticas. Todas las distintas líneas que se desarrollan comparten un mismo objetivo: identificar y destruir todas las sustancias, vivas o inertes que son ajenas a nuestro cuerpo. Esto incluye las células cancerígenas que retan a nuestro sistema inmunológico todos los días en todos y cada uno de nosotros. (18-20)
La función del sistema inmunitario consiste en protegernos contra los microorganismos que causan la enfermedad y contra otros elementos que pueden
ser nocivos para el cuerpo. Las células del sistema inmunitario (glóbulos blancos o leucocitos) circulan por todo al cuerpo a través de la sangre y se encuentran, asimismo, en distintos órganos: médula ósea, timo, ganglios linfáticos y bazo. Hay diferentes tipos de glóbulos blancos, pero los más importantes a este respecto son los linfocitos. (20)
Entre las distintas pruebas que reflejan la integridad del sistema inmunitario, algunas se limitan a determinar la proporción de glóbulos blancos en la sangre, mientras que otras sirven para evaluar la cantidad de anticuerpos en circulación. Los anticuerpos son proteínas que ciertos linfocitos producen cuando invaden el cuerpo sustancias nocivas. Una vez formados, los anticuerpos se fijan a la sustancia nociva, la marcan para que otros glóbulos blancos la destruyan e impiden así que causen infecciones. (21)
Otras pruebas del sistema inmunitario permiten determinar como funcionan ciertos linfocitos. Una de ellas evalúa el fenómeno de proliferación de linfocitos, incubándolos durante varios días con sustancias que hacen que se multipliquen. Se estima que una mayor proliferación refleja un mejor funcionamiento de los glóbulos blancos. La proliferación es importante porque, cuando una sustancia nociva invade el cuerpo, las células inmunes han de multiplicarse para poder eliminarla. Otra prueba permite determinar la actividad citotóxica de las llamadas Células Asesinas Naturales, incubando los glóbulos blancos durante varias horas como células tumorales para determinar la eficacia con que matan a las células tumorales. (21,22)
Se considera que una mayor mortalidad celular refleja un mayor potencial destructor de las células asesinas; dicho potencial es importante, porque estas células son uno de los agentes más rápidos de respuesta del sistema inmunitario en su lucha contra los virus y los tumores. (22)
Las células NK se descubrieron en los años setenta, y constituyen un 15% del total de la población de linfocitos en sujetos sanos. Estas son capaces de destruir una amplia gama de células tumorígenas e infectadas con virus. La baja actividad de las células NK y la baja población de éstas se asocian al rápido desarrollo del cáncer, la hepatitis, el SIDA, el Síndrome de Fatiga Crónica, varios síndromes de inmunodeficiencia y algunas enfermedades autoinmunes. (23)
Los linfocitos-T representan el 65-75 % de los linfocitos de la sangre. Sus precursores se originan en la médula ósea, penetran en la sangre, son retenidos en el timo donde proliferan y se diferencian en linfocitos T que transportados de nuevo por la sangre, van a ocupar regiones definidas de los órganos linfáticos. En estas estructuras, los linfocitos T se diferencian en las subpoblaciones de células T-helper ( colaboradora), T- supresora y T-citotóxica o asesinas y T de memoria. (24)
Las células NK presentan un núcleo grande con cromatina laxa y un citoplasma claro y escaso. También eran identificados como células rechazadoras de injertos y actúan directamente sobre las células extrañas mediante la producción de proteínas llamadas perforinas, que abren orificios en las membranas plasmáticas, provocando la lisis de las células. (24)

Células T asesinas y enfermedades autoinmunes
Las enfermedades autoinmunes son un grupo de padecimientos que se caracterizan por la producción de anticuerpos contra componentes del cuerpo humano. La relación que existe entre los diversos agentes infecciosos y las enfermedades autoinmunes no es tan obvia. Más que una relación, parece existir una asociación, como sucede en la fiebre reumática y en la enfermedad de Lyme con el estreptococo beta-hemolítico y la Borrelia burgdorferi, respectivamente. (25-27) La mayoría de las asociaciones entre agentes infecciosos y enfermedades autoinmunes no es de simple causa efecto. En la mayor parte de estas enfermedades, el agente infeccioso quizá asume su papel de agente etiológico a través de una cadena indirecta de eventos. La patogénesis que resulta de la exposición a estos agentes infecciosos no es clara; las evidencias acumuladas sugieren que la patogénesis probablemente está mediada por mecanismos inmunológicos. (26,27)
Para proporcionar protección, el sistema inmune tiene la capacidad de distinguir de manera efectiva lo propio de lo no propio. Esta crucial discriminación se alcanza mediante la identificación de las moléculas que componen el complejo principal de histocompatibilidad (CPH) o complejo HLA. Así, tanto los antígenos extraños como los propios son reconocidos por los linfocitos T del sistema inmune junto con las moléculas del complejo HLA.
Durante la embriogénesis, en el timo se presenta un proceso de "educación" de los linfocitos T que les permitirá reconocer sus propios antígenos por medio del receptor de las células T (RCT) en el contexto de las moléculas de HLA, siendo normalmente eliminadas. Los linfocitos T reconocen los antígenos extraños en el contexto de que son seleccionadas sus propias moléculas HLA. La pérdida del conocimiento de lo propio puede resultar en una enfermedad autoinmune, mientras que el desconocimiento de los antígenos extraños puede provocar un exceso de infecciones. (28)
La respuesta inmune a agentes infecciosos se da a través de dos vías para cubrir dos tipos de antígenos, los extracelulares, como los de las bacterias, y los intracelulares, como los de los virus. (28)
Los antígenos derivados de fuente extracelular son conocidos como antígenos de vía exógena y son reconocidos en el contexto de moléculas HLA clase II por los linfocitos T CD4+, que son generalmente linfocitos T cooperadores. En contraste, los antígenos derivados de las fuentes intracelulares son conocidos antígenos de vía endógena y son reconocidos en el contexto de moléculas HLA clase I por los linfocitos T CD8+, que constituyen generalmente a los linfocitos T citotóxicos o asesinos. (28-30)
En la vía exógena, cuando un antígeno extracelular (bacteria) se encuentra con una célula apropiada, como un macrófago, es endocitado. (28). El endosoma, que contiene al antígeno, se funde con un lisosoma que contiene una variedad de proteasas ácidas y es degradado a fragmentos peptídicos. El compartimiento que contiene estos fragmentos se fusiona con un exosoma, que contiene las nuevas moléculas HLA clase II recién sintetizadas, y los fragmentos peptídicos asociados exclusivamente o al menos predominantemente con las moléculas HLA clase II, alcanzan la superficie de la célula y son reconocidos por los linfocitos T CD4+. Debido a que los linfocitos T CD4+ sólo pueden reconocer el péptido procesado en asociación con una molécula clase II, estos linfocitos T se denominan clase II restringidos. (29,30).El pretratamiento de estas células procesadoras de antígenos con agentes tales como cloroquina o cloruro de amonio interfiere con la función del lisosoma, impidiendo la generación del complejo clase II péptido que es reconocido por los linfocitos T CD4+. Así, los linfocitos T CD4+ clase II restringidos al parecer reconocen antígenos que son endocitados fuera de la célula y no reconocen antígenos sintetizados de novo dentro de la célula. (31,32)
En contraste, en la vía endógena la presentación del antígeno con antígenos sintetizados de novo dentro de la célula parece ser propia de las proteínas sintetizadas en el citoplasma celular, incluyendo diversas proteínas virales. En la vía endógena, un virus infecta a la célula, liberando su ácido nucleico dentro del citoplasma. Es así como el genoma viral se expresa y se producen las proteínas virales. Los ácidos nucleicos virales y las proteínas se unen para producir un nuevo virus. Algunas de las proteínas recién sintetizadas son procesadas en un compartimiento aún no definido para péptidos que exclusiva o predominantemente están asociados con las nuevas moléculas sintetizadas Hla clase I. (29-31) Cuando el complejo clase I-péptido alcanza la membrana celular, los complejos son preferentemente reconocidos por los linfocitos T CD8+. Se sabe que este reconocimiento está restringido por clase I. La generación del complejo clase I-péptido se bloquea por inhibidores de la síntesis de proteínas, como la emetina, pero ésta no es bloqueada por agentes que interfieren con la función del lisosoma. El complejo clase I-péptido no puede ser generado si se utiliza un virus inactivado. Estos datos indican que para generar un complejo clase I-péptido a través de la vía endógena es necesaria la síntesis del nuevo antígeno viral sin embargo, algunas proteínas virales pueden ser procesadas por la vía exógena, dando origen a un complejo péptido viral clase II. (17,30-32)
Estos requerimientos podrían aclararse mediante el procesamiento de antígenos por ambas vías a través de la adición de un péptido sintético apropiado para la clase I y una célula clase II portadora. Para entender la asociación de los péptidos con las moléculas HLA, es necesario conocer la estructura de estas moléculas. (32)

Clasificación de las Moléculas HLA según su estructura.
Moléculas HLA clase I: Son glicoproteínas de la superficie celular, e incluyen las moléculas HLA-A, B y C. (33).Cada molécula HLA clase I es una estructura de doble cadena que consiste en una glicoproteína polimórfica denominada cadena pesada o alfa. Esta cadena alfa es codificada por los genes del CPH, que se localizan en el cromosoma 6 humano, y está ligada en forma no covalente a una proteína no polimórfica que no es codificada por el CPH y a la que se denomina beta 2 microglobulina. La molécula entera está unida a la membrana celular por medio de la cadena alfa. La porción extracelular de la cadena alfa, a su vez, está dividida en tres dominios terminales alfa 1, 2 y 3, cada uno de los cuales contiene aproximadamente 90 aminoácidos. El dominio alfa 3 y la beta 2-microglobulina están localizadas cerca de la membrana celular, mientras los dominios alfa 1 y alfa 2 están más distantes. Estos dominios alfa 1 y alfa 2 muestran el mayor polimorfismo de la molécula. (33,34)
La relación entre estructura/función de las moléculas HLA clase I se conoció ampliamente a partir de la elucidación de su estructura cristalina realizada por Bjorkman en 1987 . (34). La porción beta 2-microglobulina y el dominio alfa 3 están cerca de la membrana celular y forman la parte más baja de la molécula. Esta porción de la molécula presenta una estructura de hoja beta plegada similar a la de un dominio de la inmunoglobulina, mientras que el soporte de la parte alta de la molécula está formada por dominios alfa 1 y alfa 2 .Los dominios alfa 1 y alfa 2 consisten cada uno de cuatro cadenas beta y una hélice alfa. Las ocho hebras beta de estos dos dominios forman una plataforma de hoja beta plegada, y sostienen a las dos alfa hélices. Estas alfa hélices crean una hendidura que sirve como sitio de enlace para un fragmento peptídico del antígeno apropiadamente procesado a partir de un antígeno grande. Las dos alfa hélices, junto con los enlaces de los fragmentos antigénicos, contienen un ligando que es reconocido por el RCT de los CD8+ clase I. (33-35)
La parte superior de la molécula clase I, podría parecerse al RCT de los CD8+. Las hebras beta de los dominios alfa 1 y alfa 2 forman el piso de la hendidura y la alfa hélice del mismo dominio forma la hendidura de enlace del antígeno. La mayor parte del polimorfismo de las moléculas clase I está localizada en la hélice alfa y en la porción de la plataforma de la hoja beta plegada del piso de la hendidura. (35)
Debido a este polimorfismo, los diversos sitios de enlace del antígeno varían de una molécula clase I a otra y le confiere el poder de enlace sólo a un limitado número de fragmentos de péptidos. Esto significa que mientras el sitio de enlace del antígeno de una molécula clase I dispone de alguna selectividad a fragmentos de péptidos enlazados, la molécula clase I es completamente diferente en un sitio de enlace antigénico de inmunoglobulina, lo cual le confiere una especificidad selectiva.(34,35)
Las moléculas HLA clase I están presentes en todas las células nucleadas, hecho que explica su papel fisiológico de presentación de fragmentos de péptidos de antígenos virales a los linfocitos T CD8+ o citotóxicos.(32) El RCT reconocerá y enlazará un péptido viral particular solo en el contexto de una molécula HLA clase I particular. Así, este reconocimiento es restringido por clase I. Una vez reconocidos, los linfocitos T citotóxicos lisan solamente las células blanco que portan la molécula HLA clase I y el péptido viral. Estos RCT no reconocerán el mismo péptido viral unido a una molécula clase I diferente. Un péptido viral diferente unido por la misma molécula clase I tampoco reconocerá la molécula clase I por sí misma en ausencia del péptido viral.(32-35) Es interesante notar que una falla inesperada de la destrucción de una célula blanco HLA-A2 infectada por virus de la influenza por un linfocito T citotóxico específico restringido por HLA-A2, guió el descubrimiento de que la molécula HLA-A2 sobre la célula blanco (serológicamente indistingible de otras HLA-A2) era una molécula mutante con una diferencia definible de aminoácidos.(35)

Moléculas HLA clase II: Son también glicoproteínas de superficie celular e incluyen las moléculas HLA-DR, DQ y DP, las cuales también tienen una estructura de doble cadena. Ambas cadenas son codificadas por genes del complejo HLA. Cada molécula clase II es un heterodímero que consta de dos cadenas de glicoproteínas: una cadena alfa y una beta. La región extracelular de cada cadena contiene dos dominios denominados alfa 1 y alfa 2, y beta 1 y beta 2, respectivamente. Los dominios alfa 2 y beta 2 muestran una homología significativa a los dominios de la región constante de las inmunoglobulinas. Aunque la estructura cristalina de las moléculas HLA clase II no se ha definido, las estructuras similares entre la clase I y II han permitido la extrapolación de modelos hipotéticos de la estructura cristalina de la molécula clase II. Los dominios alfa 2 y beta 2 constituyen la porción de la molécula que está próxima a la membrana celular, la cual soporta la porción distal a la membrana celular formada por los dominios alfa 1 y beta 1. (33-35)
Las moléculas HLA clase II se podrían parecer al RCT sobre un linfocito T CD4+. La estructura está compuesta de ocho hebras beta plegadas y dos alfa hélices, muy similar a la estructura formada por los dominios alfa 1 y alfa 2 de la molécula clase I. Las dos alfa hélices y una porción de la hoja beta plegada de la molécula clase II forman una hendidura, la cual tiene características similares a la hendidura de la clase I . Las alfa hélices y un fragmento de péptido antigénico unido abarca los ligandos reconocidos por los receptores de los linfocitos T CD4+. Los linfocitos T CD8+ reconocen fragmentos de péptidos asociados con una molécula clase I, mientras que los linfocitos T CD4+ reconocen fragmentos de péptidos asociados con moléculas clase II.(34,35)
Las moléculas HLA clase II tienen una distribución celular limitada, la cual es apropiada a su papel fisiológico de presentadores de fragmentos peptídicos de antígenos a linfocitos T cooperadores CD4+ para iniciar una respuesta inmune. Las moléculas clase II se encuentran principalmente en células inmunocompetentes (linfocitos B, células presentadoras de antígenos -macrófagos y células dendríticas y en humanos, en linfocitos T activados). Además, en ciertas células no son normalmente expresadas como moléculas clase II y pueden ser inducidas a expresarse. (35)
Esta expresión anormal de clase II se ha postulado como un elemento importante de una teoría relacionada con las enfermedades autoinmunes que posteriormente se analizará según lo revisado en la literatura científica

Receptores de antígeno de linfocitos T (RcT)
El RCT es la entidad que reconoce el complejo HLA-péptido. Es una molécula de doble cadena. Ahora se sabe que al menos existen dos diferentes tipos de RCT. El primer tipo está compuesto de una cadena alfa y una beta; el segundo tipo está compuesto por una cadena gamma y una delta.(36) La mayor parte de las células CD4+ y CD8+ contienen el RCT- alfa/beta, y son las responsables del reconocimiento del complejo HLA-péptido antigénico. Sin embargo, datos recientes sugieren que los RCT gamma/delta de los linfocitos CD4-, CD8- quizás reconozcan ciertos péptidos antigénicos en el contexto de una molécula que está determinada por un gen vinculado al HLA. (33,36,37).La cadena alfa y beta están unidas en forma covalente por un enlace sencillo disulfuro, mientras que las cadenas gamma y delta pueden o no estar unidas por enlaces covalentes. Cada polipéptido consiste de una región variable y un dominio constante sencillo. La región variable está compuesta de diferentes segmentos de genes previamente arreglados y contribuciones incluidas desde los segmentos variables y unidos para las cadenas alfa y gamma, y desde las variables unidas y los diversos segmentos para las cadenas beta y delta. El sitio de reconocimiento para el complejo HLA péptido se localiza en la parte posterior de la región variable de ambas cadenas. (35-37)
Aunque existe un paralelismo obvio entre los RCT y las moléculas de inmunoglobulina, hay diversas características presentes en las moléculas de las inmunoglobulinas que están ausentes de los RCT.
•Primero, los RCT carecen de forma secretora. La razón más importante de esta diferencia es que los linfocitos T tratan solamente con interacciones célula- célula.(36)
• Segundo, todos los RCT expresan su secuencia de línea germinal y evitan que sobrevenga una mutación.(37) Una posible explicación de la ausencia de una mutación somática, es que los linfocitos T son selectivamente encajados contra su propia reactividad en el timo y cualquier mutación lejana podría producir una reacción autoinmune.
• Tercero, RCT no evita el prendido de un isotipo. La ausencia de este prendido del isotipo está principalmente relacionado con la carencia de forma secretora. (37)

Los agentes infecciosos que pueden causar enfermedades autoinmunes podrían estar sujetos a las vías descritas de procesamiento de antígeno, y los péptidos derivados de estos agentes podrían ser presentados a los linfocitos T como parte de un complejo HLA-péptido antigénico.(36,37) . Según diversos autores (24,29,30,36) en sus investigaciones determinaron que la respuesta de un linfocito T a su complejo puede determinar el desarrollo de una enfermedad autoinmune en particular. Esto es posible dado que una respuesta inmune exagerada a un complejo particular podría causar enfermedad o quizá prevenirla. De igual manera es posible que en ausencia o con una respuesta inmune mínima, se produzca o se prevenga la enfermedad. El hecho de que los linfocitos T puedan reconocer siempre péptidos antigénicos junto con una molécula HLA (más accesible a ser observada), provoca que muchas enfermedades autoinmunes estén altamente asociadas con un tipo particular de HLA.(35,36)
El reconocimiento del antígeno se inicia con la interacción de la célula presentadora de antígeno y el linfocito T. Esto provoca una serie de eventos intracelulares en el linfocito T que conducen a su activación y proliferación, que finalmente desarrollará la respuesta inmune celular específica.(37)
En la respuesta inmune que se genera en la artritis reumatoide, los linfocitos T involucrados parecen ser una subpoblación muy característica. Se ha informado que clonas de estas células que fueron obtenidas de líquido sinovial de 167 pacientes con artritis reumatoide y que fenotípicamente fueron identificadas como CD4- CD8-, presentaron un receptor para antígeno de los linfocitos T en un 98.42 % de la muestra estudiada, formado por las subunidades gamma/delta.(38) Esta observación resulta más importante si se toma en cuenta que la respuesta en numerosas enfermedades autoinmunes está mediada por una subpoblación de linfocitos T que también expresa este receptor.
Estudios en ratones han demostrado que los linfocitos T gama/delta que presentan reactividad hacia la proteína de 65 KDA parecen desempeñar un papel muy importante en la inducción de la enfermedad autoinmune.(39)
La leucemia linfoide crónica B (LLC - B) representa la leucemia humana más común en los países occidentales, con una incidencia estimada de 1 x 100 000 por año.1 La enfermedad está caracterizada por la proliferación y acumulo de linfocitos B monoclonales CD5+ en sangre periférica, médula ósea, ganglios linfáticos y órganos relacionados, que morfológicamente tienen apariencia madura, pero que son biológicamente inmaduros. (40)
Esta enfermedad constituye un paradigma de la enfermedades malignas humanas y se encuentra situada en un punto crítico de la hematología, la inmunología y la oncología, al menos por 3 razones principales: 1. Es el prototipo de enfermedad maligna que involucra defectos en la inducción de la apoptosis. 2. Los pacientes con LLC-B desarrollan una severa inmunodeficiencia con hipogammaglobulinemia progresiva. 3. Ellos pueden tener El curso de la enfermedad de los pacientes que sufren de LLC-B está determinado por una profunda disregulación inmune y fenómenos de autoinmunidad. La supresión inmune que resulta es la principal causa de muerte en estos pacientes. (41-43)
Se han encontrado en diversas investigaciones (44) que enfermos de LLC-B presentan anormalidades en la función de la célula T y en el índice CD4/CD8, con un incremento de las células T CD4+ que contienen serina-esterasa y perforinas en la sangre periférica de estos pacientes.
Si bien el papel de esta población de células es hasta el momento desconocido, esta población celular potencialmente citotóxica podría contribuir tanto al incremento de la supervivencia de las células tumorales a través de la producción del IL-4, como al estado de inmunodeficiencia frecuentemente observado en los pacientes con este tumor, independientemente del tratamiento con drogas.
Otros estudios realizados en pacientes con LLC-B por citometría de flujo y técnicas de cultivo de células, demostraron marcadas anormalidades en la expresión de ciertas moléculas de activación e interacción, importantes en la función de la célula T killer.(45) En esta enfermedad, la proliferación y supervivencia del clon maligno es facilitado por una disrupción en la interacción entre las células T y B que normalmente regulan al sistema inmune, ya que se ha demostrado in vitro que las células leucémicas son capaces de inhibir la interacción de los linfocitos T activados con linfocitos B normales. La interacción perturbada célula T - célula B puede representar un importante mecanismo que explique los varios defectos del sistema inmune específico y los fenómenos de autoinmunidad descritos en esta enfermedad. (44-46). También se ha reportado por otros investigadores (47) que la disregulación característica de la LLC-B puede resultar en la proliferación de células T, las cuales pueden mutar y contribuir al desarrollo de un nuevo clon maligno.
Se observó de manera general por dichos investigadores (45,47) que en pacientes con este tipo de leucemia y bajo conteo de leucocitos totales en sangre periférica, que existe un porcentaje disminuido de linfocitos T auxiliadores activados, y un porcentaje incrementado de células asesinas naturales (células NK) y de linfocitos T citotóxicos activados, lo que sugiere la importancia para estas células en el control de la masa tumoral. Los defectos en la actividad de las células NK descritos en estos enfermos son atribuidos a un deterioro en la producción y/o liberación de mediadores citolíticos solubles por estas células.(48)
Los linfocitos de la LLC -B característicamente expresan pequeñas cantidades de inmunoglobulina de superficie (IgS).(48) La expresión de IgS requiere del producto proteico del gen B29 para la translocación del complejo receptor de antígeno (Ag) de la célula B a la superficie celular y para la transducción de la señal. Se ha encontrado que aproximadamente el 75 % de los pacientes con LLC-B tienen expresión baja o ausente de B29, además de mutaciones puntuales o truncaciones del gen, lo cual guarda una correlación directa con el nivel de expresión de la IgS.13. (45,47,48)
Esta IgS tiene capacidad de unión polirreactiva; un ejemplo de ello lo constituye la unión de moléculas de Ig de ratón a la superficie de células B CD5+ procedentes de pacientes con esta enfermedad, en cuya interacción está involucrada la IgM de superficie como ligando reactivo para la interacción con la Ig de ratón, la cual ocurre por la vía del componente de la cadena ligera de la IgG.(49)
Se ha reportado en diversos trabajos científicos a nivel internacional (50,51) que los linfocitos de pacientes con LLC-B no expresan ARNm detectable para IL-6 y que esta podría ser una de las razones por lo que se afecta la diferenciación terminal de las células B activadas en células secretoras de Ig, hecho donde desempeña un importante papel esta interleucina.
Esta patología está asociada con un deterioro en el cambio de clase de Ig de IgM a IgG e IgA y se ha planteado por diveros autores (47,49) que la interacción anormal del CD30 con su ligando deteriora la producción de IgG e IgA, interfiriendo con la diferenciación mediada por CD40 de las células B normales.(49)
Se determinó en diversos estudios metacéntricos (46,48) que los pacientes con LLC-B tienen un riesgo incrementado de morbilidad infecciosa que está asociada con supervivencia acortada. Las infecciones se deben generalmente a bacterias y están influenciadas por el grado de hipogammaglobulinemia, aunque en etapas más avanzadas pueden ser también causadas por neutropenia debida a infiltración de la médula ósea o al uso de drogas citotóxicas. (50)
Los defectos en la inmunidad mediada por células también parece ser un factor predisponente a padecer de procesos infecciosos, sobre todo en pacientes tratados con nuevos análogos de las purinas.
La autoinmunidad ha sido relacionada con propiedades biológicas de la LLC-B y origen celular, así como también con factores medioambientales. En esta enfermedad, la célula B maligna es una célula CD5+ como las de la zona del manto, la cual es normalmente propensa a la producción de autoanticuerpos naturales polirreactivos. Estas células pueden expresar moléculas de activación como CD23, CD27 y CD30, y son capaces de secretar una variedad de citocinas. El papel preciso de estos factores medioambientales se reporta que es aún desconocido.(51,52)
Las respuestas autoinmunes son controladas por circuitos regulatorios complejos, los cuales involucran también citocinas inmunorregulatorias que desempeñan un papel en la regulación de la autoinmunidad y del crecimiento de las células B leucémicas.(51) Varias evidencias apoyan la idea de que las citocinas que inducen las células Th1 (IL-2, IL-12 e IFN g) pueden regular positivamente la autoinmunidad de las células T killer, mientras que las citocinas que promueven la diferenciación Th2 (IL-4, IL-6, IL-13, IL-10) y que regulan negativamente las respuestas Th1 (TGF-b, IL-4), están invariablemente asociadas con protección de las enfermedades autoinmunes. En la Anemia Hemolítica Autoinmune, la complicación autoinmune más frecuente de la LLC-B, las citocinas Th2 (IL-4, IL-6 e IL-13), están elevadas y las Th1 reducidas.(50-52)
Perspectivas del tratamiento del Cáncer a través de las células NK
Hace mucho tiempo que se conoce la existencia de moléculas inmunogénicas asociadas al tumor, particularmente en modelos animales de tumores inducidos químicamente y por virus (20,54). La recuperación de linfocitos T citotóxicos (CTL) en infiltrados tumorales o ganglios linfáticos que drenan el tumor ha sugerido indirectamente su existencia en el cáncer humano (25,32). Boon y colaboradores demostraron por primera vez la posibilidad de utilizar CTL para identificar antígenos tumorales (55). Es a partir de estos trabajos de gran influencia que es posible proporcionar un mapa exhaustivo de los antígenos tumorales a fin de preparar el terreno para la vacunación terapéutica de los principales tipos de tumores.
Estrategias de vacunación basadas en antígenos tumorales
La clase más atractiva de vacunación es la inmunización activa con antígenos tumorales definidos molecularmente. Distintos abordajes proporcionan satisfactoriamente la presentación de péptidos antigénicos, esto es, la vacunación con ADNc, ARN o las propias proteínas/péptidos (55,56).
Transferencia de células efectoras activadas:
Aunque este método no entra completamente en la categoría de vacunación, habría que mencionar la transferencia adoptiva ex vivo de células asesinas (killer) activadas por linfocinas (LAK) o CTL activados y/o expandidos, en particular si provienen de leucocitos infiltrantes de tumores. El concepto consiste en atacar inmunológicamente a las células tumorales residuales después del tratamiento convencional (57). Es de esperar que los posibles inconvenientes, como la supervivencia de las células efectoras, el mantenimiento de un estado activado y la recirculación de las células expandidas in vitro, puedan solucionarse utilizando distintos protocolos inmunomoduladores (55-57). Sin embargo, la tecnología para la generación y la expansión in vitro de CTL específicos seguirá siendo un factor limitante, que restringe el uso de estas estrategias a una minoría de enfermos de cáncer. (58)
Estrategias de vacunación basadas en la inmunomodulación
Transfección de células tumorales:
La vacunación con células tumorales modificadas genéticamente ha seguido una serie de vías conceptualmente distintas. Para proporcionar una presentación vigorosa de péptidos a través de la inducción de citotoxicidad de la célula T o colaboración de la célula T, se han transfectado células tumorales con genes de clase I o II del MHC, respectivamente. Para facilitar el proceso de activación, se intentó llevar a cabo la transfección con ADNc de moléculas coestimuladoras, principalmente B7 (56,57). Si no, se han transducido genes de citocinas en células tumorales autólogas para promover la expansión in vivo de los linfocitos que reconocen el tumor muy cerca de antígenos tumorales presentados en la superficie de la célula transducida con citocinas (58).
Según nuestro criterio unido a los de especialistas y tutores, consideramos que la ventaja de este abordaje se basa en el hecho de conocer la naturaleza del antígeno o antígenos tumorales expresados por el tumor del paciente individual. Desafortunadamente, este abordaje también tiene un inconveniente importante. La vacunación sólo puede iniciarse después de la extirpación del tumor primario y depende de la posibilidad de establecer células de cultivos de tejidos con una elevada eficacia de transfección/transducción.
Transfección de células T:
Originariamente, la estrategia de incorporar receptores quiméricos de la célula T en el tratamiento del cáncer tenía como objetivo el uso de linfocitos T no tratados con especificidad conferida hacia la célula tumoral mediante la introducción de un receptor quimérico. El receptor quimérico está compuesto de un fragmento de anticuerpo monocatenario ligado a la cadena ζ del complejo receptor en que la mitad correspondiente al anticuerpo reconoce una molécula de membrana del tumor (59,60). Se utilizó un abordaje similar para alcanzar concentraciones elevadas de factor de necrosis tumoral (TNF) y linfocitos infiltrantes del tumor dentro de éste, ya que según diversas investigaciones se han localizado en las zonas del tumor (61)
Células asesinas y medicina natural

Se demostró que el suplemento alimenticio Mátol Biomune OSF Plus es una mezcla de los extractos de calostro y suero vacuno usados en combinación con la planta Astrágalo que ayudarán a producir significativos aumentos en la actividad de las células asesinas naturales (NK). Las células NK son muy importantes en la salud humana. (62)

Se llevó a cabo por diversos investigadores (62) una evaluación longitudinal de la actividad de las células asesinas naturales en linfocitos sanguíneos, periféricos, en 107 pacientes con avanzada enfermedad crónica, y seguida de un periodo promedio de 13.2 meses. Al momento de la evaluación y tratamiento primarios, el valor absoluto de la actividad de las células NK fue significativamente menor que el rango normal. De ahí la asociación de la enfermedad crónica con el síndrome de baja actividad de las células NK. Durante el periodo de seguimiento, una variedad de agentes nutricionales fue proporcionada para apoyar la función de las células NK y posteriormente se agregó al protocolo el extracto de calostro dializable de bovino. En los meses siguientes, la curva de reactivación de las células NK dentro de los rangos normales y por encima de ellos fue monitoreada al tiempo que las funciones del sistema inmunológico fueron restauradas. El uso de inmuno-moduladores naturales que incluyen el uso de extracto de calostro dializable vacuno se puede concluir como una terapia viable en la reactivación de las células NK ante la enfermedad crónica. (62,63)

El calostro se colecta y se extraen las moléculas del factor de transferencia. La inmuno-modulación es una pieza clave y novedosa en el apoyo de la función inmunológica. Esto puede incluir un número de distintas sustancias, dependiendo de la situación que incluye: el factor de transferencia. Debido a que no permanece en la leche ninguna proteína, estos productos son seguros hasta para personas que padecen alergia a los lácteos. El factor de transferencia purificado puede entonces suministrarse a las personas para estimular pasivamente la función de sus células Killer y que estén en un estado de alerta, protegiéndolos así de la enfermedad en un grado significativo, así como ayudarlos a recuperarse de la enfermedad. (63)

CÚRCUMA (Curcuma longa)
Planta herbácea perenne de hojas anchas, de la familia de las zingiberáceas, que crece hasta casi un metro de altura, originaria del sudeste de Asia y muy cultivada en India, China, Indonesia, Jamaica, Haití, Filipinas y otros países tropicales. Introducida en regiones templadas de Europa, crece sobre suelos húmedos, ricos y arcillosos En su composición destacan curcuminoides o colorantes, arabinogalactano, polisacáridos, sales potásicas y aceite esencial rico en carburos terpénicos y cetonas sesquiterpénicas. (64)

Se utiliza el tallo subterráneo o rizoma, seco y en polvo, con olor y sabor discretamente amargo, aromático y cálido, al que tradicionalmente se atribuye efecto colerético, colagogo y estimulante del apetito. El ayurveda, sistema curativo tradicional de India, recomienda cúrcuma como tónico general, los médicos chinos para tratar problemas intestinales y hepáticos, y en occidente se utiliza más en trastornos inflamatorios como artritis reumatoide. En el occidente se ha observado recientemente su efecto estimulante sobre el Sistema Inmune, modulando la proliferación de las células asesinas. (64)

Tras especificar sus acciones, antiinflamatoria (en inflamación aguda y crónica), hepatoprotectora, antiulcerosa (reduce la secreción) y citoprotectora (protege la mucosa gastroduodenal frente al jugo gástrico mediante un aumento de la secreción de mucina), de acuerdo con el Vademécum de Fitoterapia son indicaciones de la cúrcuma en enfermedades autoinmunes e inmunodeprimididos.(65)

EQUINÁCEA (Echinacea purpurea)
Planta perenne de la familia de las compuestas, de entre 60 y 150 cm. de altura, originaria de praderas del centro de Estados Unidos, donde los indios sioux y otros utilizan desde hace siglos equinácea por sus propiedades antisépticas en heridas, picaduras de insectos y serpientes e internamente para tratar dolor de muelas y encías, molestias de estómago, resfriados, infecciones como sarampión, sífilis y gonorrea, paperas y artritis, y como estimulante general. (64)

Según el Vademécum de Fitoterapia la equinácea actúa sobre el sistema inmunitario: estimula la fagocitosis, induce la producción de citocinas, estimula la proliferación linfocitaria y actividad de las células T killer, inhibe la síntesis de prostaglandinas, leucotrienos y hialuronidasa, y tiene actividad cicatrizante de heridas, antiviral, antibacteriana y antifúngica. Indicada en prevención y
tratamiento de enfermedades infecciosas crónicas o recurrentes de origen viral (65)

Astrid Van Ginkel precisa que equinácea incrementa las defensas del organismo mediante una estimulación no específica del sistema inmune que aumenta la resistencia en infección aguda y crónica y disminuye el riesgo de infección, interna y externa, por lo que le confiere una importante acción en septicemia. (66)

Arthur Roberts y Mary O'Brien añaden que la planta estimula la respuesta del sistema inmunitario y hace que el organismo aumente la producción de leucocitos defensivos, para luchar contra los organismos infecciosos, y de interferón, compuesto natural de lucha antivírica: "También parece que la equinácea estimula el sistema inmunitario para responder a las amenazas internas, por ejemplo buscando y destruyendo las células precancerosas mutantes. (67)

Las células T asesinas son de vital importancia en el organismo humano frente a las agresiones eternas, sin embargo esta puede ocasionar diversas alteraciones por defectos autoinmunes e incluso tener gran valor en el desarrollo de diversos cánceres y aunque se han utilizado en el tratamiento de los mismos, las células NK siguen siendo un paradigma histológico de las ciencias médicas.

Conclusiones
•Los linfocitos-T asesinos son células que presentan un núcleo grande con cromatina laxa, citoplasma claro y escaso cuyos precursores se originan en la médula ósea. La mayor parte de las células CD 4 y CD 8 contienen el RCT –alfa/beta y son los responsables del reconocimiento del complejo HLA- péptido antigénico, actuando directamente sobre las células extrañas mediante la producción perforinas.
•La respuesta de una célula NK a su complejo podría determinar el desarrollo de una enfermedad autoinmune.
•Enfermos de Leucemia linfocítica crónica presentan anormalidades en la función de las células T y en el índice de CD 4 y CD 8, con un incremento de las T CD 4 que contienen serina-esterasa y perforinas en la sangre periférica de estos pacientes.
•Según las perspectivas del tratamiento del Cáncer a través de las células asesinas, estas se dividen en Estrategias de vacunación basada en antígenos tumorales y Estrategias de vacunación basadas en inmunomodulación.
•Dentro de los métodos de la MNT más utilizados en la estimulación de las células asesinas se encuentran la combinación de calostro y suero vacuno con planta Astrágalo, así como la Cúrcuma y la Equinácea.

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