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Terapia con antirretrovirales en pacientes con VIH.


Autor: Laura Quintana Domínguez. *
Tutor: Dr. Ihosvany Ruiz Hernández. **
*Estudiante de 5to año de Medicina.
**Especialista de 1er y 2do grado en Medicina Interna. Profesor Auxiliar de la FCM ”Dr. Juan Guiteras Gener.”

Desde el año 2001 se decidió por el gobierno de Cuba y las autoridades del Ministerio de Salud Pública (MINSAP), comenzar la producción de medicamentos Antirretrovirales Genéricos y su distribución a todos los necesitados del país. Por decisión del MINSAP, se le dio la responsabilidad al Instituto de Medicina Tropical (IPK) de organizar, controlar y dirigir un Protocolo multicentro para estudios clínicos terapéuticos y de bioequivalencia de los genéricos y de esta forma valorar los resultados de la Terapia Antirretroviral. Desde junio del 2001 se comenzó con el adiestramiento de los médicos designados en el país a participar en el Protocolo y ese mismo mes los tratamientos fueron distribuidos e impuestos a todos los necesitados. (1)

Las drogas antirretrovirales actúan sobre diferentes pasos necesarios para la replicación viral; hasta la fecha, las más extendidas son aquellas drogas que actúan sobre la transcriptasa inversa y las drogas que actúan sobre las proteasas; aunque ya existen fármacos capaces de inhibir otros sitios tales como los inhibidores de la fusión y los de la integrasa.

Los Inhibidores de la Reversotranscriptasa (IRT) alteran la función de la enzima llamada reversotranscriptasa que es la que utiliza el VIH para cambiar su mensaje genético a una forma que pueda ser fácilmente insertada dentro del núcleo de la célula infectada. Es la encargada de hacer una copia en ADN del ARN viral de manera que éste pueda insertarse en el ADN celular, mediante la acción de las integrasas, y así producir proteínas del VIH necesarias para la auto reproducción viral. Los IRT nucleósidos y los nucleótidos necesitan ser fosforilados para luego interactuar con un sustrato en el sitio de unión a la enzima y, cuando es incorporado, entonces termina la elongación de la cadena de ADN; mientras que los IRT no nucleósidos no necesitan ninguna conversión metabólica y bloquean directamente la reacción con la reverso transcriptasa por una interacción específica con el sitio de unión “sin sustrato” de la reversotranscriptasa del VIH.

Los Inhibidores de las Proteasas (IP) son fármacos con una potente actividad antiviral. La proteasa del VIH es requerida para el clivaje del polipéptido gag-pol en sus partes funcionales y la inhibición de este clivaje trae como consecuencia una disminución en la producción de viriones maduros. O sea, estos medicamentos se parecen a los trozos de la cadena de proteína que la proteasa corta normalmente. Al adherirse a la proteasa, los IP previenen que la proteasa corte las cadenas largas de proteínas y enzimas en trozos más cortos que el virus necesita para reproducirse en nuevas copias de sí mismo. Aunque las cadenas largas no hayan sido cortadas en los trocitos correctos, las nuevas copias del VIH aún se construyen y continúan empujando a través de la membrana de la célula infectada. Pero estas nuevas copias del VIH son “defectuosas”, ya que no han sido formadas completamente, por lo tanto no pueden continuar infectando otras células.(1,2,3,4)

La primera droga antirretroviral conocida fue el AZT en 1987 que en un inicio fue utilizado como monoterapia. Más tarde, aparecieron el ddI y el ddC, pero igualmente fueron usadas como monoterapia, por lo cual la obtención de beneficios fue temporal. Ya en el año 1995 se demostró que los regímenes que utilizaran la combinación de dos drogas especialmente el AZT más ddI resultaban más efectivos en detener la progresión de la enfermedad y aumentar el número de linfocitos T CD4+, comenzándose a ver una disminución en la mortalidad por SIDA.

En 1996, cuando aparecen los Inhibidores de Proteasas y existe un mayor conocimiento en la patogenia del VIH, la comunidad científica se llenó de un optimismo sin precedentes, al aparecer esquemas terapéuticos que combinaban tres fármacos, uno de ellos un Inhibidor de proteasas, conocidos como TARVAE (Terapia Antirretroviral de Alta Eficacia), los cuales no sólo eran capaces de aumentar el número de CD4 sino que, además, disminuían la Carga Viral a niveles indetectables con un impacto notable en la mortalidad por SIDA y un aumento en la sobrevida de los enfermos y en la calidad de vida de éstos. Paralelo a la aparición de los Inhibidores de Proteasas fueron desarrollados también los Inhibidores no análogos de la Reversotranscriptasa constituidos por Nevirapina, Delaverdine y por último en 1998 el Efavirenz, que también se han sumado al arsenal terapéutico y han aumentado el número de combinaciones posibles contra el SIDA.(1)Uno de los más novedosos medicamentos es la enfuvirtida un miembro de la clase terapéutica denominada inhibidores de la fusión, que impide que la membrana del virus HIV se fusione con la membrana de las células CD4`+. La enfuvirtida se utiliza, en combinación con otros antiretrovirales en el tratamiento del SIDA

Mecanismo de acción: la enfuvirtida es un polipéptido sintético lineal que consta de 36 aminoácidos que interfiere con la entrada del HIV en las células uniéndose a una subunidad de la glicoproteína que forma la cubierta del virus, lo que impide los cambios conformacionales necesarios para que se produzca la fusión de las membranas del virus y de las células diana.

La enfuvirtida presenta una potente actividad antivírica oscilando las mínimas concentraciones inhibitorias entre 18 y 1260 ng/mL. Presenta sinergismo cuando se combina con otros antiretrovíricos incluyendo la zidovudina, lamivudina, nelvinavir, indinavir, y efavirenz.

El tratamiento con enfuvirtida puede ocasionar mutaciones en el HIV (cambios por sustitución de los aminoácidos en las posiciones 36 a 38 de la glicoproteína gp41) lo que resulta en una reducción de la actividad del fármaco. En cambio, la enfuvirtida no presenta resistencias cruzadas con otros antiretrovíricos y cepas del HIV resistentes a los inhibidores de la transcriptasa, de la transcriptasa reversa y la proteasa son plenamente susceptibles a la enfuvirtida. (5)

CLASIFICACIÓN DE LOS ANTIRRETROVIRALES SEGÚN SITIO DE ACCIÓN
Inhibidores de la Reverso Transcriptasa:

Nucleósidos (IRTNs) No nucleósidos (IRTNNs): Nucleótido(IRTNucleótido)
AZT (Retrovir, Zidovudina) Nevirapina (Viramune) Tenofovir (Viread)
ddI (Videx, Didanosida) Delaverdine (Rescriptor)
ddC (Hivid, zalcitabina) Efavirenz (Sustiva)
3TC (Epivir, lamivudina)
d4T (Zerit, Stavudina)
Abacavir (Ziagen)

Inhibidores de Proteasas:
Saquinavir (Invirase)
Saquinavir (Fortovase)
Indinavir (Crixivan)
Ritonavir (Norvir)
Nelfinavir (Viracept)
Amprenavir (Agenerase)
Lopinavir / Ritonavir (Kaletra)

Para comenzar la terapia hay que tener en cuenta los criterios clínicos, inmunológicos y virológicos. No obstante, debe evaluarse cada caso de manera particular, esto criterios no se deben medir de forma dogmática, ya que el criterio médico es de gran valor. (3,6)

Recomendaciones:
Tratar a todo paciente que clasifique SIDA por los siguientes parámetros:
- Todo paciente con CD4 < 200 cél. x mm3.

- Todo paciente con enfermedad oportunista marcadora de SIDA independientemente de su nivel de CD4+.

Tratar a todo paciente que aún no clasifica SIDA pero que tenga las siguientes particularidades:

- Pacientes con CD4+ entre 200-350 cél. x mm3 y tengan una Carga Viral mayor de 55 000 copias x ml3 de sangre.

- Todo paciente con un CD4 de más de 350 cél. x mm3 y más de 100 000 copias unidos a elementos clínicos.

- Todo cuadro demostrado de retrovirosis aguda y accidentes laborales.
Hoy en día se está planteando el comenzar tratamiento a los casos con menos de 350 de CD4+ independientemente de la Carga Viral, aunque aún no existe consenso internacional al respecto, existen casos en que los niveles de CD4+ no se corresponden con los niveles de la Carga Viral, lo que se conoce como discordantes, en estos pacientes debemos guiarnos por el resultado de los CD4+. Por otro lado, se conoce que combinaciones de menos de tres drogas traen consigo habitualmente un fallo virológico y más tarde el inmunológico que preceden al fracaso clínico. Por lo cual, todo régimen terapéutico tiene que estar basado en combinaciones con los antirretrovirales conocidos y aprobados para uso clínico, y no con menos de tres fármacos, según el contexto de cada paciente.

El objetivo del tratamiento en los pacientes que no han recibido Tratamiento Antirretroviral (TAR) previo, debe ser la disminución de la Carga Viral por debajo de los niveles de detección por los métodos tradicionales actuales, lo cual debe ocurrir en un período no mayor de 6 meses y la restauración del sistema inmunológico, tanto cuantitativa, como cualitativamente, para que de esta forma desaparezca el riesgo de aparición de enfermedades oportunistas.

Las especiales características virológicas del VIH determinan que cuando existen concentraciones subterapéuticas de los fármacos, puede multiplicarse y desarrollar resistencias. Esto puede justificar el fracaso terapéutico, la posible transmisión de cepas resistentes y la utilización inadecuada de los recursos económicos. (6)

Es deber del equipo de salud que, antes de un primer tratamiento, prepare al paciente en la importancia e implicaciones que tiene el no llevar un tratamiento totalmente adecuado. La adherencia incorrecta incluye aspectos tales como la omisión de tomas, reducción de dosis, no respetar los intervalos entre las dosis, no ajustarse a los requerimientos en relación con las comidas y otras circunstancias. Tanta importancia tiene la adherencia que, para aumentar su cumplimiento, muchos laboratorios, de hoy en día, están dados a la tarea de producir fármacos que simplifiquen el número de tomas y él numero de tabletas para, de esta forma, garantizar el cumplimiento por parte de los pacientes y evitar el creciente aumento de cepas multidrogoresistentes.(1,8)

Las combinaciones recomendadas para casos no tratados previamente

_ Dos análogos nucleósidos +1 no nucleósidos
_ Dos análogos nucleósidos +1 ó 2 inhibidores de las proteasas
_ Tres análogos nucleósidos

Cuando el nivel de CD4+ es de menos de 100 células deben usarse regímenes que contengan inhibidores de proteasas.

_ Combinaciones posibles (para iniciar)

Las siguientes combinaciones están basadas en los criterios internacionales recomendados: En negritas los fármacos que disponemos en nuestro país.

Dos análogos Nucleósidos
Stavudina + Didanosida
Stavudina + Lamivudina
Zidoduvina + Didanosida
Zidoduvina + Lamivudina
Zidoduvina + Zalcitavina
Didanosida + Lamivudina
Tercer fármaco
Indinavir
Nevirapina
Efavirenz
Delaverdine
Nelfinavir
Ritonavir + Amprenavir
Ritonavir + Indinavir
Ritonavir + Lopinavir
Ritonavir + Saquinavir
Ritonavir
Abacavir
Combinaciones que no deben utilizarse:
Stavudina + Zidoduvina Saquinavir (Invirase) sin Ritonavir
Stavudina + Zalcitavina
Didanosida + Zalcitavina
Lamiduvina + Zalcitavina (1,6,8)

Reacciones adversas a los antirretrovirales:


Inhibidores de la Reversotranscriptasa análogos
Todos los Inhibidores de la Reversotranscriptasa análogos pueden producir acidosis láctica, esteatosis hepática severa, lipoatrofia periférica, polineuropatías, pancreatitis y toxicidad medular por su efecto mitocondrial.

AZT: es frecuente la anemia, la cual en muchas ocasiones es transitoria en las primeras semanas, al igual que la granulocitopenia y la macrocitosis. Las náuseas, pueden aparecer hasta en la mitad de los casos, la xerostomía, hipertrigliciridemia, hepatomegalia con severa esteatosis hepática y acidosis láctica pueden ocurrir. La anorexia, vómitos, cefalea, astenia e insomnio son comunes. ddC: La mayor toxicidad es la neuropatía periférica que se caracteriza por la sensación de calambres y parestesias con dolores intensos continuos lentamente reversibles al descontinuar el medicamento. Ésta aumenta si el paciente es diabético. Otras, tales como úlceras orales, rash cutáneo, disfagia, dolor abdominal, cefalea, mialgias, hepatomegalia con severa esteatosis hepática, anemia y leucopenia, pueden presentarse siendo las dos primeras las más frecuentemente encontradas. Disminuye el efecto de los anticonceptivos orales, no debe usarse en niños y ha sido reportado ototoxicidad irreversible. d4T: La neuropatía periférica es su principal toxicidad. Las náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarreas y pancreatitis son relativamente frecuentes. Los trastornos del sueño, manías, rash y la elevación de las transaminasas hepáticas, se reportan. 3TC: Generalmente es bien tolerado aunque en combinación con el AZT aumenta la posibilidad de desarrollo de anemia. Puede ocasionar cefalea, leucopenia, fatigas, síntomas nasales, rash, caída del cabello, fiebre, náuseas, vómitos y diarreas, dolor abdominal. La polineuritis con parestesias en las extremidades, depresión e insomnio, también han sido reportadas. En niños, la pancreatitis se reporta con frecuencia. ddI: La pancreatitis y la neuropatía periférica son de frecuente presentación. La primera puede ser fatal en un por ciento bajo de los casos, el aumento de la amilasa, salivación espesa y xerostomía así como la hiperglucemia en diabéticos se reportan; debe usarse con precaución en el alcohólico, puede ocasionar aumento de la TGO, hepatomegalia, con fallo hepático o severa esteatosis e hipertrigliciridemia, otros tales como la diarrea, dolor abdominal, náuseas, vómitos, rash cutáneo, fiebre, cefalea, son de presentación relativamente frecuente. La elevación del ácido úrico y la pancitopenia también son reportadas. Medicamentos tales como Indinavir, Dapsone, Ketoconazol y la Fluroquinolonas deben tomarse al menos con dos horas de separación del ddI, para que no interfieran en su absorción.
Abacavir: La cefalea, náuseas, vómitos, dispepsias, y diarreas son las más comunes. La más seria de las reacciones adversas es la reacción de hipersensibilidad la cual ocurre entre la primera y la sexta semana, caracterizándose por rash, fiebre, malestar general y síntomas gastrointestinales. (9,10,11)

Inhibidores de la Reversotranscriptasa nucleótidos
Tenofovir: La intolerancia gástrica, cefalea, fatiga, el dolor abdominal y la proteinuria son sus fundamentales reacciones adversas.(8,11)

Inhibidores de la Reversotranscriptasa no análogos de nucleósidos
Nevirapina: El rash cutáneo es la más frecuente, la cual puede desaparecer en un 50% de los casos a las dos semanas y en un 80% al mes sin necesidad de interrumpir al tratamiento, se reportan algunos casos de síndrome Stevens–Johnson lo cual sí obliga a la interrupción de la terapéutica; si el rash es severo o se acompaña de síntomas constitucionales tales como fiebre, náuseas, cefalea y un aumento de las transaminasas hepáticas, también se suspende la terapia. Efavirenz: Los síntomas más frecuentes son mareos, insomnio, somnolencia, sueños eróticos y pesadillas así como una mala concentración. El rash es también importante, los síntomas más severos aparecen en pacientes con trastornos psiquiátricos o abusos de psicotrópicos o agentes similares. La hepatitis B y C pueden empeorar con el uso del Efavirenz. Disminuye los niveles de Indinavir; cuando se toman juntos pueden necesitarse dosis de hasta 1000 mg cada 8 horas de este último. Está contraindicado su uso conjunto con Astemizol, Cisaprida, Midazolam y Triazolan, no se puede usar en embarazadas y puede causar falsos positivo en el test urinario de marihuana.

Delaverdine: El rash cutáneo es lo más frecuente, otros incluyen cefalea, náuseas, vómitos, diarreas, y un aumento de las enzimas hepáticas.(9,10,11)

Inhibidores de las Proteasas:
Han ocurrido episodios de sangramientos espontáneos al inicio del tratamiento en pacientes hemofílicos por lo cual se usa con precaución en estos pacientes. Todos se asocian con hiperglucemia e hiperlipidemia, dan obesidad central, ginecomastia y espalda en Búfalo dada la distribución anormal de las grasas. La pérdida de la grasa de la cara, extremidades y parte superior del tronco se conoce como Lipodistrofia periférica y se presenta en casi todos los pacientes que han llevado tratamiento con 3TC, AZT e Indinavir por un período mayor de tres años.

Indinavir: Provoca nefrolitiasis por cristaluria; la cual puede evitarse con una hidratación correcta de más de 48 onzas de líquidos diarios; el aumento de la bilirrubina indirecta y, en ocasiones, el desarrollo de un síndrome Gilbert sin significación clínica suelen presentarse. Hay reportes de hepatitis severas, elevación de las aminotranferasas, náuseas, vómitos (estos dos últimos habitualmente pueden desaparecer luego de unas semanas de tratamiento), diarreas, anemia, neutropenia, cefalea, e hiperglucemia. Meses después de iniciado el tratamiento; se pueden desarrollar reacciones alérgicas; el aumento de los lípidos es de frecuente presentación; la paroniquia de difícil solución la hemos encontrado en varios casos. Debe evitarse el uso de algunos medicamentos tales como Astemizol, Triazolan, Midazolam, Cisaprida, terfenadina por el riesgo del desarrollo de arritmias cardiacas.
Nelfinavir: Las diarreas de moderada intensidad son de presentación frecuente, la toxicidad en general es similar a la del resto de los inhibidores de las proteasas. La resistencia se desarrolla lentamente y en general deja posibilidad con otros inhibidores, tiene menos toxicidad hepática que el resto de los otros medicamentos de su grupo.

Ritonavir: No debe ser coadministrado con Amiodarona, Astemizol. Cisaprida, Meperidina, Piroxicam, Dextropropoxifeno, Quinidina y Rifabutina entre otros e interactúa con los hipoglicemiantes desarrollando hiperglucemias y los hipnóticos y sedantes potencializando sus efectos.Las reacciones gastrointestinales, tales como sabor amargo, pueden disminuir si se toma con chocolate con leche, Ensure, o productos similares; las náuseas, vómitos y diarreas se presentan menos si se dan de forma escalonada. Las parestesias y el aumento de los triglicéridos, de la Gamma- GTT, LFT, CPK y ácido úrico suelen presentarse.

Saquinavir: La presentación en forma de cápsulas blandas (Fortovase) tiene una mejor absorción que las cápsulas duras (Invirase) y por lo tanto es la forma recomendada. Las diarreas, dolor abdominal, cefalea, suelen presentarse al igual que el resto de las reacciones comunes al resto de los Inhibidores de las Proteasas; combinado con el Ritonavir, a bajas dosis, permite disminuir tanto las dosis como los efectos colaterales.

Amprenavir: El rash cutáneo suele presentarse en forma de lesiones máculo papulares pruriginosas; el síndrome Stevens-Johnson se presenta escasamente. Las náuseas, vómitos, diarreas, parestesias, depresión, hiperglucemia, e hipertrigliciridemia suelen encontrarse con relativa frecuencia. No coadministrarse con Astemizol, Midazolam, Dihidroergotamina, Ergotamina, Cisaprida y Rifampicina, entre otras, porque disminuyen las concentraciones de Amprenavir. La Lidocaína EV, Quinidina Warfarina, Amiodarona, y Antidepresivos tricíclicos requieren de un monitoreo por sus interacciones; tienen las mismas complicaciones que son comunes al resto de los Inhibidores de Proteasas.

Lopinavir/Ritonavir: Los vómitos y diarreas son los más frecuentes. La cefalea astenia, hiperglicemia, dislipidemia y la lipodistrofia son también reportadas.(9,10,11)
Enfuvirtida: reacciones en el lugar de inyección que ocurrieron en el 98% de los pacientes. La inmensa mayoría de estas reacciones se produjeron en la primera semana de tratamiento con enfuvirtida y se caracterizaron por dolor o molestias de carácter leve a moderado en el lugar de inyección, que no limitaron las actividades habituales. La gravedad del dolor y de las molestias no aumentaron con la duración del tratamiento. Por lo general la duración de los signos y los síntomas fue igual o menor de 7 días. Las infecciones en el lugar de inyección (incluidos los abscesos y la celulitis) afectaron al 1,5% de los pacientes.

Alguna reacciones adversas observadas con mayor frecuencia en los pacientes tratados con enfuvirtida + tratamiento optimizado en comparación con los pacientes con sólo el tratamiento optimizado han sido:

• Infecciones e infestaciones: frecuentes: sinusitis, papiloma cutáneo, gripe, neumonía, infección de oído.
• Trastornos de la sangre y del sistema linfático: frecuentes: linfadenopatía.
• Trastornos del metabolismo y de la nutrición: frecuentes: disminución del apetito, anorexia, hipertrigliceridemia, diabetes mellitus.
• Trastornos psiquiátricos: frecuentes: ansiedad, pesadillas, irritabilidad.
Trastornos del sistema nervioso:
o muy frecuentes: neuropatía periférica.
o frecuentes:hipoestesia, problemas de atención, temblores.
• Trastornos oculares: frecuentes: conjuntivitis.
• Trastornos del oído y del laberinto: frecuentes: vértigo.
• Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: frecuentes: congestión nasal.
• Trastornos gastrointestinales: frecuentes: pancreatitis, reflujo gastroesofágico.
• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Frecuentes: sequedad de piel, eczema seborreico, eritema, acné.
• Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y óseos: frecuentes: mialgia
• Trastornos renales y urinarios: frecuentes: Cálculos renales.
• Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: frecuentes: enfermedad pseudogripal, debilidad.
• Exploraciones complementarias
o muy frecuentes: pérdida de peso.
o frecuentes: incremento de triglicéridos en sangre, presencia de hematuria. (5)


BIBLIOGRAFÍA:

1-PAUTAS CUBANAS DE TRATAMIENTO.
2-GATELL, J.M., CLOTET, B., PODZAMSER, D., MIRO, J.M., MALLOTAS, J.: Guía práctica de SIDA. Clínica, diagnóstico y tratamiento. Barcelona; Masson Salvat; 2000.
3-Tapia-Conyer, R., Sarti E, Kuri P., Ruiz-Matus C., Velásquez O., et al: El manual de salud pública. Infección por VIH/SIDA. México: Intersistemas, 2006: pp.523-526.
4-Matarama, M., Llanio, R., Muñiz, P., Quintana, C., Hernández, R., Vicente, E.: Medicina Interna. Diagnóstico y tratamiento. Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida. La Habana ECIMED. 2005. pp: 569-571.
5- file:///H:/Vademecum.htm. Monografía: creada el 14 de Septiembre de 2005. Equipo de Redacción de IQB
6- CARPENTER, C.C., COOPER, D.A., FISCHL, M.A., GATELL, J.M., et al. : Antirretroviral therapy in adults: Up-date recommendations of the international AIDS Society-USA Panel. JAMA 2000-283:381-90.
7- TARINAS, A., TAPANES, R.D., PEREZ, L.J.: “Terapia antiviral para VIH/ SIDA”. Rev Cub. Farmacia 2000, 34(3): 207-9.
8- CARR, A., COOPER, D.A.: Adverse effect of antirretroviral therapy. Lancet 2000; 356: 1425-30.
9- BHIV Writing Committe on behalf of the BHIVA Executive Committe. British HIV Association (BHIV) guidelines for the treatment of HIV – infected adults with antiretroviral therapy .HIV Med 2001;2:276-313.
10- HIRSH, M.S., BRUN-VEZINET, F., D’AQUILA, R.T., HAMMER, S.M., JOHNSON, V.A., KURIZKES, D.R., et al.: Antiretroviral drug resistance testing in adult HIV-1 infection: Recomendations of an Internacional AIDS Society-USA Panel, JAMA 2000; 283: 2417-26.
11- Formulario Nacional de Medicamentos. Centro para el Desarrollo de la Farmacoepidemiología. Antirretrovirales. La Habana: ECIMED; 2003. pp:194-203.

 

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