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Actualidad Terapéutica

Tratamiento combinado de Inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina (IECA) y Bloqueadores de los receptores de Angiotensina II en la detención de la progresión de la enfermedad renal crónica.

Autor:
Guillermo J Guerra Ibáñez *
Greta Guerra Ibáñez **

Tutor:
Guillermo J Guerra Bustillo***

* Estudiante 4to año. Facultad "Cmdte Manuel Fajardo"
** Estudiante 5to año. Facultad "10 de Octubre "
*** Especialista de Segundo grado en Nefrología. Hospital "Hermanos Ameijeiras"


Aproximación al tema

Uno de los principales desafíos a los que se enfrentan los servicios sanitarios más avanzados del mundo, incluyendo el de nuestro país, es al creciente número de pacientes que desarrollan Insuficiencia Renal Crónica Terminal. En la actualidad se sabe con certeza que la mayoría de estos pacientes han tenido un deterioro crónico y progresivo de la función renal durante varios años antes de que necesiten finalmente cualquier terapia de sustitución de la función renal. Este proceso inespecífico continúa incluso cuando la agresión inicial ya no está presente y se le ha denominado progresión de la enfermedad renal. Estudios clínicos han brindado amplia evidencia de que la hipertensión y el grado de proteinuria son los factores más importantes que influyen en la progresión de la enfermedad renal.1 La Angiotensina II (Ang II) media los cambios hemodinámicos y el crecimiento renal, lo que sugiere que estos procesos están íntimamente relacionados, contribuyendo junto con los factores antes mencionados a la progresión de la enfermedad.2 Las acciones no hemodinámicas de la Ang II incluyen la estimulación del transporte tubular, la facilitación de la proteinuria al modificar la estructura y la función de la barrera de ultrafiltrado glomerular, la inducción de citocinas pro-inflamatorias y pro-fibrinogénicas como el factor de crecimiento transformador beta (TGF-beta).2 Por lo tanto, el antagonismo de estos efectos de la Ang II constituye una de las principales estrategias terapéuticas para lentificar la progresión.
Desde mediados de la década de 1970 se ha dado a conocer la eficacia de los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) para disminuir la tensión arterial. Estudios posteriores de Anderson, Rennke y Brenner documentaron que un inhibidor de la ECA reducía la proteinuria y limitaba la lesión glomerular en el modelo de ablación renal en ratas, hecho que seguidamente fue demostrado en seres humanos3. En la actualidad hay también evidencia (aunque algo limitada) a partir de los estudios experimentales y clínicos de que el tratamiento con inhibidores de la ECA puede incluso provocar la regresión de la enfermedad renal1.

El desarrollo de antagonistas específicos, competitivos y no peptídicos de los receptores de la Ang II del grupo compuesto ácido acético-imidazol-5, constituyó un gran avance de las investigaciones. En 1990 surge el primer antagonista no peptídico de los receptores tipo1 de la Ang II (Losartàn) que se utilizó por vía oral en seres humanos. En algunos, pero no en todos, los modelos experimentales de daño renal los antagonistas de los receptores AT1 evitaron la progresión de la lesión renal en un grado similar que los inhibidores de la ECA.4 Los estudios iniciales en pacientes con hipertensión esencial sugirieron que Losartàn no producía casi efectos colaterales, pero que tenía una potencia antihipertensiva similar a la de los inhibidores de la ECA. Los ensayos clínicos a corto plazo con diseño de cruce han mostrado efectos antiproteinúricos similares entre los Bloqueantes de los receptores AT1 y los inhibidores de la ECA en los pacientes proteinúricos con diferentes tipos de enfermedad renal crónica.4 Hay al menos cinco estudios clínicos actuales que muestran evidencia de que los antagonistas de los receptores AT1 lentifican la progresión de la enfermedad en los pacientes con nefropatía secundaria a Diabetes Mellitus tipo 2.

El sistema renina-angiotensina (SRA) es mucho más complejo de lo que se pensaba antes.
Tradicionalmente ha sido considerado el SRA como un sistema endocrino. Desde este punto de vista, la glucoproteína angiotensinógeno, la cual se produce principalmente en el hígado, es clivada por la renina, que se libera a partir de las células yuxtaglomerulares renales. De esta manera se genera angiotensina I, la cual es transformada en la sustancia activa Ang II por la actividad de la ECA en los pulmones.

Hay evidencia creciente que sugiere que existen sistemas locales que generan angiotensina en diferentes tejidos, entre estos los ríñones, que operan independientemente de su contraparte sistémica.1,5 Tales SRA locales específicos de cada tejido también se han encontrado en la pared vascular, en el cerebro, en las glándulas suprarrenales, en los testículos y en los ovarios. En el riñon, se ha encontrado un SRA local completo, con todos sus componentes, en las células de los túbulos proximales. Los experimentos con micropunciones demostraron que el líquido de los túbulos proximales contiene concentraciones de Ang II en el rango nanomolar, en comparación con las concentraciones picomolares en la circulación sistémica. Además, mediante técnicas de microdiálisis se midieron concentraciones de Ang II en el rango nanomolar en el líquido intersticial renal.5 Estos estudios autorizan a pensar que las células tubulares generan Ang II. Sin embargo, todavía continúa siendo controvertido si la Ang II se produce realmente en el compartimiento intracelular. Es posible que las células tubulares secreten angiotensinógeno y que luego se forme Ang II en el espacio extracelular por medio de la maquinaria enzimática de la membrana con ribete en cepillo que contiene ECA en el espacio extracelular. En correspondencia con esta hipótesis se sabe que las células tubulares secretan angiotensinógeno en la orina. El angiotensinógeno urinario, pero no la Ang II urinaria, parece reflejar la activación del SRA intrarrenal.5 Existe un sistema de retroalimentación positiva autocrina en las células de los túbulos proximales, en el que la Ang II estimula una mayor síntesis de angiotensinógeno.
El angiotensinógeno que se libera en el líquido de los túbulos proximales puede ser procesado por las células más distales. En realidad, la evidencia reciente sugiere que la Ang II modula la actividad de los canales del sodio en los túbulos distales.5 La producción local de Ang II en estos sitios es obviamente independiente de la regulación del SRA sistémico.1 La lesión renal activa de manera directa e indirecta al SRA local. Por ejemplo, la 1,25 dihidroxi-vitamina D3 es un regulador negativo del SRA intrarrenal al suprimir la expresión de renina. Una reducción de la 1,25 dihidroxi-vitamina D3, como ocurre en los estadios iniciales de la insuficiencia renal, le permite al SRA local escapar de la inhibición antes mencionada, estimulándose la transcripción de renina con el consiguiente aumento local de la Ang II.5 La proteinuria es un estimulador potente del SRA en las células de los túbulos proximales.2 Es evidente que el SRA tubular local puede interactuar con el SRA sistémico en diferentes niveles. Por ejemplo, se podría tomar la renina o el angiotensinógeno de la circulación y de esa manera, afectar a la generación local de Ang II. El endotelio vascular podría convertir a la Ang I en Ang II, aunque no exprese a la renina. Además, la renina es tomada de la circulación por las células endoteliales y contribuye a la formación local de Ang I, lo que demuestra la interacción entre los componentes locales y sistémicos del SRA. La propia Ag II podría ser tomada de la circulación por el intersticio renal, proceso este mediado por los receptores AT1.

Otras consideraciones fisiopatológicas

La administración sistémica de un inhibidor de la ECA provoca la casi completa inhibición de la formación de Ang II sistémica, pero afecta poco o nada la producción de Ang II intrarrenal.1 Además, la Ang II intrarrenal está regionalmente compartimentalizada, siendo las concentraciones totales más altas en la médula que en la corteza.

Estudios experimentales recientes mostraron evidencias directas de la existencia de quimasa en el riñón, constituyendo esta una vía alternativa para la formación de Ang II intrarrenal al menos en el riñón de los pacientes diabéticos.6 Por tanto se sugiere que esta enzima podría fácilmente compensar la falta de actividad de la ECA para mediar la generación de Ang II. También se ha sugerido la existencia de otras enzimas capaces de generar Ang II como la Enzima Generadora de Angiotensina II sensible a la quimostatina (CAGE) auque su papel es presumiblemente menor en la generación global de Ang II.

Antes se presumía que la activación de los receptores AT2 era exclusivamente beneficiosa. Sin embargo, evidencias recientes muestran con claridad que los receptores AT2 pueden mediar efectos adversos como activación de las vías pro- inflamatorias dependiente del factor nuclear-kappaB (NF-KB). Además estudios in vivo demuestran que los bloqueantes de los receptores AT2 ejercen efectos antiinflamatorios en los modelos de lesión renal y que se asocian con una atenuación del daño renal.4

Se identificó recientemente una nueva enzima con similitudes estructurales a la ECA y que se denominó ECA 2, la cual se expresa sobre todo en las células del endotelio vascular.6 Mientras la ECA "clásica" convierte a la Ang I en el octapéptido Ang II, la ECA2 cliva un aminoácido de la Ang I, de manera que se forma Ang 1-9, la cual en un segundo paso, puede convertirse en Ang 1-7 por acción de la ECA "clásica". Por lo tanto, se sugirió que la regulación por incremento de la ECA2 contrarresta la función de la Ang II, debido a que hay más Ang I que se desvía hacia la vía formadora de Ang 1-7 que media los efectos biológicos que se oponen a los de la Ang II.6 En el riñon, la ECA2 se expresa preferentemente en los túbulos renales y esta expresión se reduce en modelos de ratas diabéticas.

¿Hay evidencias clínicas de un mayor beneficio con el tratamiento combinado?
Recientemente se ha introducido el concepto de que el tratamiento combinado (es decir, la administración simultánea de un inhibidor de la ECA y de un antagonista de los receptores AT1) es superior a las monoterapias respectivas. Aunque tal combinación puede parecer redundante a simple vista, se sugiere a partir de los modelos de experimentación una serie de razonamientos fisiopatológicos para explicar la superioridad del tratamiento combinado.

Zoccali y cols estuvieron entre los primeros que investigaron el efecto potencial de un antagonista de los receptores AT1 como tratamiento agregado en 11 pacientes tratados con un inhibidor de la ECA.7 Los pacientes sufrían de diferentes enfermedades renales, incluida la Nefropatía diabética. En este estudio piloto, el Losartàn produjo una reducción del 30% de la proteinuria en los pacientes que ya estaban recibiendo inhibidores de la ECA. Aunque no es significativo, el agregado de Losartàn al tratamiento con un inhibidor de la ECA también causó una disminución notable de la tensión arterial (de 105±7 mmHg a 98 ± 15 mmHg de la tensión arterial media). La mayoria de los estudios más recientes sobre el tratamiento combinado analizaron exclusivamente la posible reducción de la proteinuria, pero sin embargo no evalúan la función renal (variable dura) como parámetro de evolución. Esto se explica en parte por el período corto de observación (entre 2 semanas y 6 meses) en estos estudios.5 No negamos la importancia de la proteinuria. Por ejemplo, un estudio masivo de screening en más de 100.000 pacientes en Japón mostró convincentemente que la proteinuria era un predictor independiente muy importante para el desarrollo de Insuficiencia Renal Terminal.2 ¿Cómo media la proteinuria la progresión de la enfermedad renal? Este tema ha sido dilucidado recientemente con algunos detalles. La proteinuria estimula la captación de proteínas por parte de las células del túbulo proximal, a través de un proceso de transporte que depende de la megalina y de la cubilina. El aumento del tránsito proteico causa la disfunción de las células tubulares a través de diferentes mecanismos, que incluyen las vías dependientes del complemento y la generación de agresión oxidativa, entre otros catalizados por proteínas que contienen hierro. La endocitosis excesiva de proteínas induce la producción local de citocinas pro-inflamatorias y pro-fibrinogénicas.2 Los efectos de la Ang II y de la proteinuria sobre la producción de citocinas en los túbulos son aditivos y presumiblemente se refuerzan entre ellos. En el contexto de esta explicación, es de particular interés observar que la proteinuria activa el SRA local en los túbulos. Se demostró en ríñones de anfibios que el papel de la proteinuria en la génesis de la lesión tubulointersticial es totalmente independiente de la lesión del glomérulo. Sin embargo, aunque la proteinuria es un marcador de progresión de la enfermedad y un elemento importante desde el punto de vista fisiopatológico, es tan sólo un marcador secundario y no una variable dura.

El bloqueo dual del SRA condujo en la mayoría de los estudios a una reducción significativa de la tensión arterial sistémica. Dado que la hipertensión es un factor muy importante en la progresión de la enfermedad y que la proteinuria también se asocia estrechamente con la gravedad de la hipertensión,1,5 no está todavía claro si la reducción observada en la proteinuria fue causada por la mayor reducción de la tensión arterial con el tratamiento combinado en comparación con las respectivas monoterapias. En otras palabras, no se descartó por completo que se pudiera haber alcanzado un efecto igual con las monoterapias si la reducción de la tensión arterial hubiera sido equivalente.5 Se alcanzó un control igual de la tensión arterial En un estudio reciente prospectivo, alealorizado y cruzado en el que se alcanzo un control similar de tensión arterial, se comparó el tratamiento combinado con benazepril y valsartàn con las respectivas monoterapias. Pese a los valores comparables de tensión arterial, el tratamiento combinado disminuyó la proteinuria más que el inhibidor de la ECA o el Bloqueante de los receptores AT1 solo.5.


Referencias Bibliografiacas

1.Klahr S, Schreiner G, Ichikawa I. The progression of renal disease. N Engl J Med 2006; 318: 1657-66.
2.Wolf G, Butzmann U, Wenzel UO. The renin-angiotensin system and progression of renal disease: From hemodynamics to cell biology. Nephron Physiol 2003; 93: 3-13.
3.Anderson S, Rennke HG, Brenner BW. Therapeutic advantage of converting enzyme inhibitors ín arresting progressive renal disease associated with systemic hypertension in the rat. J Clin Invest 2004; 77: 1993-2000.
4.Remuzzi A, Perico N, Sangalli F. ACE inhibition and ANG II receptor blockade improve glomerular size-selectivity in IgA nephro¬pathy. Am J Physiol 1999; 276: 457-66.
5.Wolf G, Ritz E. Evidencias del tratamiento combinado para enlentecer la progresión renal: Fisiopatología e Indicaciones. ISSN 2006; 1(1):1-14.
6.. Huang XR, Chen WY, Truong LD, Lan HY. Chumase is upregulated in diabetic nephropathy: Implications for an alternative pathway of angiotensin ll-mediated diabetic renal and vascular disease. J Am Soc Nephrol 2003; 14: 1738-47.

 

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