Revista Científico Estudiantil de Ciencias Médicas de Cuba

Revista Científico Estudiantil de Ciencias Médicas de Cuba

Células Madre ¿mito o realidad?

AUTORES:
IVETTE CASTILLO AROCHA*
MICHEL CUETO CAÑABATE**

*Alumno Ayudante de Medicina Interna Estudiante 6to. Año Carrera Medicina FCM “Finlay-Albarrán”
**Estudiante 6to. Año Carrera Medicina FCM “Finlay-Albarrán”

TUTOR:
DR. ANTONIO CASTILLO GUZMÁN***

***Vice-Dtor Asistencia Médica ICCCV La Habana

INSTITUTO SUPERIOR DE CIENCIAS MÉDICAS DE LA HABANA
CENTRO DE INVESTIGACIONES MÉDICO QUIRÚRGICAS
ABRIL/2008

RESUMEN

Se realizó una revisión bibliográfica selectiva, de las publicaciones consideradas por los autores entre las de más prestigio internacional en los últimos ocho años, con el propósito de identificar diferentes enfoques en el uso terapéutico de las células madreS en el tratamiento de la cardiopatía isquémica y su complicación más frecuente, el infarto agudo del miocardio. La mayoría de los autores reportan mejoría en la función contráctil del ventrículo izquierdo. Los efectos adversos fueron limitados.

Se observó que el número de pacientes tratados con células madreS en esta enfermedad es aún insuficiente y no existen evidencias científicas sólidamente establecidas. La ausencia de casos controles, y la realización de la angioplastia coronaria transluminal percutánea con colocación de stent, concomitante con la infusión de células madres, impiden llegar a conclusiones definitivas. Deberán realizarse estudios metodológicamente mejor elaborados que respondan muchas interrogantes.

INTRODUCCIÓN

Un número importante de revistas científicas dedican no pocas páginas a la utilización de las células madres en el tratamiento de un grupo considerable de problemas de la salud humana, como pueden ser: el infarto agudo del miocardio (IMA) o crónico, la diabetes mellitus o la enfermedad de Parkinson entre muchas otras.

Es sabido que a principios de la década del 80 del siglo XX se trabajaba con células madres embrionarias extraídas de ratones, sin embargo, no es hasta 1998 que se obtienen las primeras de procedencia humana lo que, al ser extraídas de un embrión vivo, trajo consigo una gran polémica religiosa, ética e incluso política que se mantiene hasta nuestros días (1).

Las células madres pueden ser embrionarias y/o somáticas (los teratocarcinomas son también productores de células madres altamente indiferenciadas), cada una de estas fuentes tiene sus ventajas y desventajas (1,2), no obstante, consideramos que las utilidades que ofrecen las somáticas o adultas las convierte en una posibilidad nada despreciable, toda vez que evita la destrucción de embriones humanos, por muy loable que sea su destino como recurso terapéutico. Las células madres embrionarias tienen la capacidad de convertirse en células de cualquier tipo. Las adultas o somáticas, conocidas desde hace muchos años, son células que, dentro de un tejido específico, en un organismo ya formado, no tienen capacidad de diferenciación, pudiendo transformarse solo en ese tipo de célula (es el mecanismo que garantiza la regeneración fisiológica o cuando hay daño tisular) (1,3). No obstante, varios estudios han demostrado que las células madres de algunos tejidos poseen la capacidad para diferenciarse en otros, bajo determinadas condiciones (2-5).

El empleo de células madres de origen hematopoyético, con el propósito de reparar el miocardio dañado como consecuencia de un infarto, es un ejemplo de lo señalado (6-9).

El impetuoso desarrollo de las ciencias en el siglo que acaba de finalizar permitió el surgimiento de un rama Nóbel de la medicina conocida como medicina regenerativa, que tiene como base la biología celular, la ingeniería genética y otras disciplinas.

La primera causa de muerte en Cuba son las enfermedades cardiovasculares y entre ellas, la cardiopatía isquémica con su complicación más grave, el IMA (10). En los pacientes que lo han sufrido, al no existir una compensación por la multiplicación de los cardiomiocitos, se desarrolla una cicatriz fibrosa aquinética. Como consecuencia de la pérdida de tejido cardíaco útil y la sobrecarga de trabajo para el resto del tejido funcional ocurre una modificación de la geometría ventricular con distensión de la cicatriz fibrosa y dilatación progresiva del ventrículo que evoluciona hacia la insuficiencia cardíaca congestiva terminal (11,12).
Las opciones terapéuticas son restringidas y el tratamiento médico logra mejorar en forma limitada la supervivencia del paciente; no obstante, el pronóstico no es alentador. Algunos autores (12,13) señalan que cerca del 60% de los afectados sobreviven al año y solo un 30% alcanza los 5 años. La escasez de donantes, los altos costos del tratamiento inmunosupresor, el alto índice de rechazo, los aspectos éticos y las complicaciones, no hacen del trasplante cardíaco una fácil opción terapéutica.

Por otro lado, la asistencia circulatoria mecánica es utilizada, preferentemente, en aquellos pacientes que esperan un trasplante cardíaco. La cardiomioplastia dinámica, como forma de asistencia ventricular, emplea el músculo dorsal ancho electroestimulado, lo que permite mejorar la función ventricular y los síntomas del enfermo, pero solo en pacientes seleccionados. El empleo de la técnica de Batista tiene una alta mortalidad y eleva el riesgo de aparición de arritmias malignas, sin excluir la recidiva de la dilatación ventricular (12). La resincronización biventricular tiene, como todas las alternativas o trasplante cardíaco, sus limitaciones, pues depende de determinados parámetros que tienen que reunir los pacientes seleccionados (14).

Es pues, en este contexto, que la cardiomioplastia celular (nombre utilizado para designar el trasplante de células biogénicas y/o angiogénicas) se convierte en una esperanzadora técnica terapéutica con el propósito de reemplazar, reparar o estimular la función biológica de los cardiomiocitos alterados restituyendo la masa miocárdica dañada para mejorar la función contráctil del ventrículo.

Con este fin nos preguntamos ¿es la terapia celular un método universalmente aceptado para el tratamiento de la enfermedad isquémica del corazón?, o por el contrario, se necesitan más evidencias científicas de los efectos beneficiosos de la misma, así como de los efectos negativos. La respuesta a esta interrogante nos permitirá comprender mejor este prometedor proceder terapéutico.

OBJETIVO GENERAL

Describir diferentes enfoques sobre el uso de las células madres en el tratamiento de la cardiopatía isquémica.

MATERIAL Y MÉTODO

Se realizó una búsqueda y análisis de bibliografía de los resultados de investigaciones relacionadas con el empleo de células madres en el tratamiento de la cardiopatía isquémica y su complicación más frecuente, el infarto del miocardio. Se accedió a 21 publicaciones sobre la temática tratada, en idioma inglés, francés o español, de las cuales se exponen para ilustrar a los lectores una, tabla ressumen con el idioma en que fueron publicadas las informaciones, con el propósito de evitar errores de traducción. Aparecen los resultados de las 6 que, a juicio de los autores, eran las más relevantes. En la selección de los artículos para el análisis, se consideraron publicaciones de los últimos ocho años y de prestigio internacional. Todas las fuentes consultadas fueron primarias.

ANÁLISIS DE LOS RESULTADOS

Salvando los errores que puedan existir (artículos repetidos, etc), en la página Web de Infomed y facilitado por Google, aparecen reportados 12 700 artículos y/o textos, en los que se mencionan las células madres, fundamentalmente como un recurso terapéutico (Revisado 28-04-2006). Entre las revistas seleccionadas para esta revisión, en un artículo publicado en 1999 por el Dr. Kobayashi y colaboradores (15), reportan que en 10 pacientes a los que se les realizó una Angioplastia Coronaria Transluminal Percutánea (ACTP con Stent) y se les inyectó una infusión autóloga de células madres, hubo mejoría de la función ventricular, pero la incidencia de reestenosis se había elevado.

Similares resultados se reportaron por Kang y colaboradores en el año 2004 (16) en 10 pacientes (también) a los que se les realizó ACTP con stent y se les administró una infusión intracoronaria de células madres. Se observó, en el seguimiento, un cambio positivo en la función ventricular a pesar de una elevación de las reestenosis de la lesión. Los realizadores pensaron que el aumento de la incidencia podía estar condicionado por una diferenciación de células madres en células de músculo liso dentro del segmento arterial tratado.

En un trabajo publicado en la revista Circulation del año 2002 (2) en el que se estudiaron 20 pacientes en forma aleatoria, todos con un IMA a los que se les inoculó una infusión de células madres 4.3 ? 1.5 días posteriores al evento agudo, se observó una evidente mejoría de los parámetros medidos: fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), mejoría de la zona infartada, reducción del volumen sistólico final del ventrículo izquierdo (VSFVI); no obstante, en otro artículo publicado en esa misma revista, pero en el año 2003 (17) con el irónico título de: Stem Cells. The Chameleon Fountain of Youth, se plantean una serie de interrogantes que aún no tienen respuestas y que a nuestro criterio son muy importantes, antes de hacerse un juicio definitivo con esta opción terapéutica. En ese mismo año 2003, en la Revista Med Klin (Munich) (18) se publica el estudio de un caso con IMA al que se le realizó ACTP y se le colocó un stent en la coronaria descendente anterior y además se le inyectó una infusión de células madres, observándose, a los 10 meses, una reducción del área infartada y una mejoría de la FEVI. No se reportaron complicaciones ni reacciones adversas. Pensamos al respecto que un solo caso no es significativo para poder hacer conclusiones o generalizar este proceder.

La Revista española de Cardiología No. 3 de Marzo del 2005 (4) publica un editorial y un artículo relacionado con el uso de las células madres; en el primero comenta la alternativa a la infusión directa intracoronaria de células madres, utilizándose en este caso, factor estimulante de colonias granulocíticas recombinando (G-CSF) en 13 pacientes con IMA a los que primero se les realizó ACTP con la colocación de stent intracoronario en la arteria descendente anterior y posteriormente, a los 5 días del IMA, se les comenzó el tratamiento, por vía subcutánea con G-CSF (10 Mcg/kg/día durante 10 días), el editorialista comenta que, aunque el trabajo de Suárez de Lezo (autor del artículo publicado en este mismo número) es uno de los primeros que utiliza esta estrategia, las limitaciones en la valoración de la eficacia del tratamiento con G-CSF no pueden eludirse.

La falta de estudios aleatorizados con el diseño adecuado es una de las principales limitaciones. En el segundo trabajo se exponen los resultados obtenidos a los 3 meses del uso del G-CSF , apreciándose una ganancia en la FEVI entre -22 y +18 (media ? desviación estándar, 6,2 ? 12 %). Este fue el único parámetro que se midió, aunque se reporta que la media de ?Q obtenida en los electrocardiogramas mostró una disminución significativa en el seguimiento y se presentó como complicación, una ruptura esplénica por una esplenitis aguda severa con una hemorragia subcapsular que precisó una esplenectomía de urgencia. Consideran los autores que, “la reperfusión precoz y la revascularización con stent son necesarias para asegurar el flujo adecuado en el territorio infartado; resulta difícil diferenciar los cambios en la función ventricular izquierda debido al salvamento del miocardio en riesgo, de los que son fruto de una regeneración miocárdica con éxito”.

En una revisión realizada por los doctores Angeline y Markwald, publicada en la Texas Herat Institute Journal (16), los autores afirman que según estudios recientes, la terapia con células madres pudiera mejorar la vascularización y la función cardíaca, aunque la degeneración del tejido injertado puede tener consecuencias arritmogénicas y/o teratogénicas. Más recientemente, The Journal of Nuclear Medicine (19) publicó un artículo en el que se utilizaron células madres de la médula ósea en 25 pacientes con angina e isquemia miocárdica crónica, rebeldes al tratamiento con drogas. Se pudo comprobar que en los mismos mejoraron los síntomas anginosos y se elevó la función del ventrículo izquierdo, aunque la extensión de la cicatriz miocárdica permaneció igual.

En la mayor parte de los estudios clínicos y/o experimentales que han utilizado las células madres, ya sean de origen hematopoyético o no (20), incluyéndose la utilización del G-CSF, la incidencia de efectos adversos ha sido limitada, la utilización de mioblastos esqueléticos para el tratamiento de pacientes con infartos crónicos se ha asociado a un incremento de arritmias cardíacas (20-22).

Sin lugar a dudas, existe una gran polémica en lo relacionado con el uso terapéutico de las células madres; las expectativas que se han creado, no solo en le mundo científico sino en la sociedad en general y en los enfermos en particular, comprometen a los investigadores a continuar realizando estudios cada vez más cuidadosos y metodológicamente más convincentes.

CUADRO RESUMEN SOBRE PUBLICACIONES SELECCIONADAS

PUBLICATIONS

RESULTS

COMPLICATIONS


J Am Coll Cardiol

1999; 34: 651-9

(15)

Stented segment length as an independent predictor of restenosis.

N= 10 (infusión intracoronaria de células madre autólogas + ACTP con Stent).

Función Ventricular mejoría.


incidencia de reestenosis.

Circulation 2002; 106: 3009-17

(6)

Ramdomly allocated n= 20 IMA (4 – month follow-up)

FEVI (from 51.6 ± 6.9 % to 60.1 ± 8.6 %)

Infarct zone (-1.5 ± 0.2 to – 0.5 ± 0.7)

End – systolic left ventricular volumes (56.1 ± 20 ml to 42.2 ± 15 ml) non randomized

FEVI (from 51 ± 10 % to 53.5 ± 7.9 %)

Infarct zone (1.4 ± 0.2 to 1.19 ± 0.2

end – systolic volumes remained un changed


No signs of an inframmatory response or malignant arrhytmias were observed.

Med Klin (Munich) 2003 Dec 15; 98 suppl 2: 14 – 8

(18)

N = 1 IMA (ACTP DA + Stent) (10 week after)

Infarct area had been reduce from 24.6% to 15.7 %

Ejection fractions had increased by 20 – 30 %

On the exercise the end diastolic volume had decreased by 30 %


No report

Circulation

2003; 107: 939 – 40

Mini – Review Expert Opinions

(17)

Future Perspectives:

Combinend phafmacological, surgical, and interventional treatments whit stem cells therapy (eg, injection of stem cells during placement of a ventricular assist device) may also provide added benefit, but is too early to speculate further


Many questions an challenges remain.

Rev Esp Cardiol 2005; 58 (3): 253-61

(4)

N= 13 IMA (fibrinolíticos y 2 stent en DA) (3 meses)

Factor estimulante de colonias granulocíticas recombinado (G-CSF).

Parámetros Antes Después p (< 0.05)

∑Q 30 ± 18 19 ± 14 < 0.001

FE 40 ± 7 46 ± 15 < 0.01

ACS 32 ± 16 21 ± 16 < 0.002

CFR 1.4 ± 0.3 2.4 ± 0.6 < 0.001

ACS= Seg. Contracción anormal

CFR= reserva coronaria


Una rotura esplénica espontánea.

15% de los casos empeoraron la función ventricular.

Tex Heart Inst J

2005; 32: 479-88

Review of Literature

(22)

…. Cardiac experiments, mainly with adult homologous stem cells, have proved that this therapy is safe an may improve myocardial vascularization and pump function.

We also discuss the challenge of translating basic cellular and molecular mechanism into effective, clinically relevant treatmet options.

Once it has been prove that stem cells from different sources can develop into myocytes, biologist will need to teach clinicians how to optimize this process in order to achieve significant myocardial regenerations.


Then researchers should rule out eventual degeneration of the grafted cells, arrhythmogenesis, and local or remote teratogenic consequences.

J Nucl Med 2006; 47: 574-80

(19)

Intra myocardial bone marrow cell transplantation in patients with chronic ischemic heart disease was safe, improved anginal symptoms, and increased LV function. Also, bone marrow cells appear to promote angiogenesis as evidenced by the improvement in perfusion in injected and noninjected segments. Scar formations was not observed. Additional randomized, placebo – controlled trials are warranted to further evaluate this approach of cell – based angiogenic therapy


No report

 

CONCLUSIONES

El empleo de células madres, de origen hematopoyético, fundamentalmente de médula ósea, está siendo aplicado cada vez más de forma experimental en el tratamiento de la cardiopatía isquémica en general, y en el infarto agudo del miocardio en particular. Se reportan resultados alentadores y pocas complicaciones en su uso.

Numerosas interrogantes están aún por responder y se necesitan, a nuestro juicio, estudios metodológicamente mejor diseñados para llegar a conclusiones definitivas sobre la generalización de su empleo.

BIBLIOGRAFÍA

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Fecha de actualización: 28 de abril de 2008
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