Revista Científico Estudiantil de Ciencias Médicas de Cuba

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Influencia del polimorfismo genético del Citocromo P4502C9, en la terapia anticoagulante con warfarina

Autores:
Yeset Cervelo Fernández*
Dayron Ramos Sánchez **

Tutores:
Lic. Mayra Álvarez Corredera***
Dr. Bárbaro Pérez Hernández****

*Estudiante de 6to año de Medicina.
**Estudiante de 2do año de Medicina
***Máster en Ciencias, Profesora Auxiliar del ISCM-H.
****Doctor en Ciencias Médicas. Profesor Titular del ISCMH.

Instituto Superior de Ciencias Médicas de La Habana
Facultad de Ciencias Médicas "General Calixto García Iñiguez”"

Resumen

El Citocromo P4502C9 (CYP2C9) es una enzima polimórfica relacionada con el metabolismo, de aproximadamente el 16% de los medicamentos de uso habitual en la práctica médica, tales como: anticoagulantes e hipoglicemiantes orales y antiinflamatorios no esteroideos, algunos de ellos como la warfarina, con un estrecho rango terapéutico. El polimorfismo genético del CYP2C9 y otros factores pueden afectar la capacidad metabólica de esta isoenzima, por lo que nos propusimos describir la influencia de la misma en la terapia anticoagulante con warfarina. Se realizó una revisión bibliográfica de 26 materiales (24 artículos y 2 libros). Se describió gran variabilidad interétnica en el metabolismo de fármacos por el CYP2C9 en las poblaciones estudiadas. El factor más relevante en la capacidad metabólica del CYP2C9 es la genética. Las combinaciones de CYP2C9*2 y CYP2C9*3, requieren ajuste en la dosis de warfarina para evitar la aparición de reacciones adversas y optimizar la terapéutica farmacológica.

Palabras claves: polimorfismo genético, CYP2C9.

Introducción

A principios del siglo XX, A. Garrod postuló que las fuertes reacciones adversas observadas en algunos individuos tras la ingesta de ciertos fármacos o alimentos se debían a distintos procesos bioquímicos que estaban determinados genéticamente. En los años 50 esta teoría se confirmó con la demostración de que la hemólisis que padecían algunas personas tras la administración de primaquina o la ingestión de habas era debida a la deficiencia heredada de glucosa-6 fosfato-deshidrogenasa. A partir de la segunda mitad del siglo XX se estudia la variabilidad de la actividad enzimática de las isoenzimas del citocromo P-450 y su relación con la eficacia de los medicamentos (1,2). El Citocromo P450 (CYP) es una familia de hemotialoproteínas encargadas del metabolismo, de gran cantidad de xenobióticos y sustancias endógenas. Hasta la actualidad se han descrito aproximadamente 57 isoformas de estas enzimas, de las cuales la isoenzima CYP2C9 adquiere gran relevancia debido a que es polimórfica, representando aproximadamente del 17-20% del contenido del citocromo en el hígado humano y está relacionada con el metabolismo de aproximadamente el 16% de los medicamentos de uso habitual en la práctica médica diaria tales como: anticoagulantes orales, hipoglicemiantes orales y antiinflamatorios no esteroideos (aines), algunos de los cuales tienen un estrecho rango terapéutico. (1,3-8).

La mayoría de los fármacos son efectivos en sólo un 25 a un 60% de los pacientes, por lo que la existencia de variaciones individuales en la respuesta a drogas constituye un principio básico en la elección del fármaco a emplear y la dosis a prescribir en una situación clínica determinada (5). Tal variabilidad en la respuesta a las mismas dosis entre los pacientes, es multifactorial e incluye el medio ambiente, la edad, la genética y los determinantes de las enfermedades que afectan la farmacocinética o farmacodinamia de una sustancia en particular, aunque los de mayor influencia son los de causa genética a los que se atribuye aproximadamente del 60-80% de esta variabilidad, por tanto identificar a los sujetos de riesgo evitaría la ineficacia de los medicamentos así como minimizaría los efectos colaterales (3,6,9-15). La warfarina es un anticoagulante oral de la familia de los dicumarínicos que se introdujo en la clínica desde los años 50, y constituye el prototipo de este tipo de fármacos (9).

Los estudios farmacogenéticos incluyen la determinación del genotipo a partir de diferentes técnicas, así como la determinación del fenotipo, para lo cual se emplea una droga de prueba administrada en dosis única, cuya principal vía metabólica sea la isoenzima en estudio, y se realizan determinaciones analíticas de la concentración de la droga y sus metabolitos en fluidos como orina, sangre, y otros (1,11-14,17-18). Asimismo, tales investigaciones permiten clasificar a los individuos según su capacidad metabólica, genéticamente determinada en metabolizadores rápidos (normales) y lentos (17). Aunque el análisis del genotipo permite generalizar criterios en las poblaciones estudiadas, los estudios fenotípicos permiten caracterizar la capacidad metabólica del individuo en un momento dado con lo que se optimiza la terapéutica farmacológica y se previene la aparición de reacciones adversas (1).
Por este motivo en el presente trabajo nos propusimos describir la influencia del polimorfismo genético del Citocromo P450 2C9 en la terapia anticoagulante con warfarina.

Desarrollo

La identificación sistemática y el análisis funcional de genes humanos están revolucionando el estudio de los procesos de las enfermedades y el desarrollo del uso racional de los fármacos, lo que permite al prescriptor hacer valoraciones fiables del riesgo que posee un individuo de adquirir una enfermedad particular, aumenta el número y la especificidad de las dianas de los fármacos y explica la variación interindividual de la efectividad terapéutica y la toxicidad de los fármacos.

El término farmacogenética fue definido en 1959 por Friedrich Vogel como “estudio del rol de la genética en respuesta a las drogas”; así la investigación de las diferencias individuales en la respuesta a medicamentos, y su relación con la variabilidad genéticamente determinadas para metabolizarlos, ha adquirido una importancia cada vez mayor (19).

En la actualidad existe una tendencia mundial al empleo de las herramientas que brinda esta ciencia para la optimización de la farmacoterapia, especialmente para medicamentos con un índice terapéutico estrecho y cuya vía metabólica principal es una enzima polimórfica, como es el caso de la warfarina, para la que se ha reportado gran variabilidad en la respuesta clínica (1,11-15,17-18).

La warfarina es una mezcla racémica de enantiómeros R (débil) y S (potente). La S-warfarina es transformada a metabolitos inactivos por el CYP2C9, mientras que la R-warfarina es metabolizada en menor grado por CYP1A2, CYP2C19 y CYP3A4. Los metabolitos inactivos de la warfarina se eliminan por la orina y las heces.

Múltiples drogas y otros factores pueden afectar la acción de los anticoagulantes orales y cualquier droga o condición que afecte la respuesta o el metabolismo de los mismos o de la vitamina K, la síntesis, función o aclaramiento de algún factor o célula involucrada en la hemostasis, fibrinólisis o la integridad de la superficie epitelial, es potencialmente peligrosa, por los daños que puede provocar. Se debe indicar a los pacientes que informen de inmediato en caso de suspensión o adición de cualquier medicamento, incluyendo los que no fueron médicamente prescritos y los suplementos nutricionales.

Algunos de los factores más comúnmente descritos que disminuyen el efecto de los anticoagulantes orales incluyen: disminución de la absorción de la droga por unión de ésta a la colestiramina en el tracto gastrointestinal, aumento del volumen de distribución y una corta vida media del fármaco secundario a hipoproteinemia como en el síndrome nefrótico, incremento del aclaramiento metabólico de la droga por inducción de las enzimas hepáticas(Tabla 2), ingestión de gran cantidad de alimentos ricos en vitamina K o suplementos de ésta y por aumento de los factores de la coagulación durante el embarazo. En cualquiera de estos casos el tiempo de protrombina puede estar acortado (9). Las interacciones que elevan el riesgo de hemorragia en pacientes tratados con anticoagulantes orales incluyen disminución de su metabolismo por inhibición del CYP2C9 y desplazamiento de su unión a proteínas plasmáticas por diuréticos de asa o valproato. El déficit relativo de vitamina K puede ser consecuencia de hábitos alimentarios inadecuados (pacientes postoperados con hidratación parenteral), en especial cuando se asocia a la pérdida de la flora intestinal por uso de antimicrobianos de amplio espectro (9).

Aproximadamente el 10% de los pacientes requieren menos de 1.5mg diarios para alcanzar un INR entre 2 y 3 y son más propensos a presentar 1 ó 2 variantes alélicas del CYP2C9. En comparación con el alelo normal *1, las variantes *2 y *3 han mostrado mucha menor eficiencia in vitro en la inactivación de la S-warfarina (9, 12, 17).

Estudios en diferentes poblaciones reportan diferencias en la existencia de polimorfismos genéticos del CYP2C9 lo que demuestra la necesidad de estos estudios para la individualización de la terapéutica con fármacos de estrecho margen terapéutico, como es el caso de la warfarina. En los estudios revisados se reporta gran variabilidad interétnica de origen genético relacionada con la frecuencia de las variantes alélicas *2 y *3 en la respuesta a la medicación anticoagulante con warfarina (4, 5, 12,17, 19). Otros autores reflejan que también el alelo 11 está relacionado con metabolismo disminuido (12-13), lo cual reafirma la utilidad del genotipaje en la predicción del comportamiento fenotípico de los individuos tratados con este medicamento.

Un estudio para observar las frecuencias alélicas de las variantes del CYP2C9, en japoneses, reportó la existencia de otras variantes polimórficas para esta isoenzima, aparte de las conocidas *2 y *3, relacionadas con metabolismo disminuido, dentro de las cuales la variante *25 se relacionó con función nula del CYP2C9, mientras que las variantes *26, *28 y *30 con disminución en el metabolismo. Otra investigación en caucasianos, japoneses y afro-americanos que genotipifican los alelos del 1 al 6 y el 11 demostró que las variantes alélicas con capacidad metabólica disminuida para el CYP2C9 son menos frecuentes en japoneses que en las otras poblaciones (15,21).

En un estudio de 2 etnias de Jewish: Ashkenazi y Sephardi se reporta un 85 y 90%, respectivamente, de individuos con las variantes alélicas relacionadas con metabolismo disminuido de la warfarina, y por tanto, susceptibles de padecer un evento de sangrado (17); esto demuestra la importancia de caracterizar genotípicamente a las poblaciones para predecir su respuesta fenotípica, ya que aunque los factores genéticos juegan un rol determinante, la existencia de otros factores como la edad, enfermedades como insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedades hepáticas, tratamientos con antimicrobianos de amplio espectro, entre otros, pueden condicionar la respuesta terapéutica y propiciar la aparición de reacciones adversas como eventos de sangrado que pueden ser potencialmente fatales (11,13,14,18,22-23), lo que evidencia la utilidad de los estudios farmacogenéticos en la racionalización de la terapéutica farmacológica.

El conocimiento del polimorfismo genético del CYP constituye una nueva era en el desarrollo de los medicamentos y en la práctica clínica para el tratamiento con drogas especificas, mediante lo cual se mejora la respuesta al tratamiento, la seguridad y se logra la disminución del costo del mismo (18,20-21,23-24).

Conclusiones

1) Los estudios revisados confirman la existencia de polimorfismos genéticos para el CYP2C9 en todas las poblaciones estudiadas, lo que demuestra gran variabilidad interétnica en el metabolismo de fármacos por esta isoenzima.

2) El factor más relevante en el comportamiento de la capacidad metabólica del CYP2C9 es la genética, aunque otros factores también pueden influir.

3) La literatura reporta que los individuos homocigóticos o heterocigóticos para las variantes alélicas, fundamentalmente combinaciones de CYP2C9*2 y CYP2C9*3, requieren ajuste en la dosis de warfarina, para evitar la aparición de reacciones adversas y optimizar la terapéutica farmacológica.

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ANEXOS

ANEXO 1

Algunos fármacos cuyo metabolismo está catalizado por el CYP2C9


Fuente: 1, 6, 8, 26.

ANEXO 2

Fármacos inductores e inhibidores del CYP2C9


Fuente: 1, 6, 8, 26.

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