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Actualidad Terapéutica
 Oseltamivir: una respuesta efectiva contra la Pandemia de H1N1

Autores:  
Laudelys Pérez Centelles*
Manuel de la Cruz Seoanes**
Elena González Yara***

Tutora:  

Lic. Arelys Reyes Expósito****

*Estudiante de 4to año de Medicina. Alumna Ayudante de Pediatría
**Estudiante de 4er año de Medicina. Alumno Ayudante Cirugía.
***Estudiante de 4er año de Medicina. Alumna Ayudante de Pediatría.
****Licenciada en Ciencias Farmacéuticas. Profesora Instructora.


La gripe, gripa o influenza es una enfermedad infecciosa de aves y mamíferos causada por un tipo de virus ARN de la familia de los Orthomyxoviridae. El origen de la infección es una variante de la cepa H1N1, con material genético proveniente de una cepa aviaria, dos cepas porcinas y una humana que sufrió una mutación y dio un salto entre especies  de los cerdos a los humanos que se contagia de persona a persona.
La letra A designa la familia de los virus de la gripe humana y de la de algunos animales como cerdos y aves y las letras H y N (Hemaglutininas y Neuraminidases) corresponden a las proteínas (1).
 En los seres humanos afecta las vías respiratorias; inicialmente puede ser similar a un resfriado y con frecuencia se acompaña de síntomas generales como fiebre, dolor de garganta, debilidad, dolores musculares, mialgias, artralgias y cefalea, con tos (que generalmente es seca y sin mucosidad), así como malestar general (1)[]. Aunque se puede confundir con el resfriado común, la gripe es una enfermedad más grave y está causada por un tipo diferente de virus.
[El Oseltamivir []puede usarse para tratar y prevenir infecciones por influenza aviar, también puede emplearse  para tratar y prevenir la  enfermedad  por influenza A (H1N1) (2).
Inicialmente este virus era tratado con Adamantanas, pero las fallas terapéuticas de las mismas y el interés en el desarrollo de nuevas drogas contra el virus de la gripe, comenzaron a estudiarse otras, hasta que  se crearon los inhibidores de neuraminidasas, oseltamivir y zanamivir, la primera clase de drogas planeadas contra la Influenza. Aquí, el camino que se tomó para su producción fue inverso al de la amantadina. En vez de testar la droga y descubrir como funcionaba, un posible blanco se identificó y entonces las drogas se fabricaron. El blanco fue la Neuraminidasa (NA), una enzima que ayuda a liberar al virus (3).
El Oseltamivir es un profármaco antiviral selectivo contra el virus de la influenza. Es un inhibidor in Vitrio selectivo de las neuraminidasas A y B  del virus de la gripe, unas glicoproteínas enzimáticas que se encuentran en la superficie del virión. Estas enzimas son esenciales para la liberación de las partículas virales recién formadas a partir de las células infectadas y la diseminación posterior del virus infeccioso por el organismo.
Es el  único que resulta efectivo frente a la enfermedad causada por el virus de la gripe (4).
Después de su administración oral el Oseltamivir inhibe la replicación del virus A y B de la gripe y su actividad antiviral  se ha confirmado en los estudios de provocación experimental en voluntarios sanos.
Las concentraciones inhibidoras 50 de las neuraminidasas A y B exhibidas por el fármaco oscilan entre 0.1 y 1.3 nM y 2.6 nM, respectivamente, si bien en algunos estudios se han obtenido valores medios de 8.5 nM para la neuraminidasa B.
Se han observado casos de pacientes con la enfermedad adquirida en los que los virus de la gripe A mostraban una susceptibilidad reducida al oseltamivir (entre el 0.34 y el 4.5%). Este aumento de la resistencia es más frecuente entre los niños que entre los adultos y adolescentes. Por el contrario, en los virus B no se ha observado una susceptibilidad reducida.
Asimismo se han apreciado resistencias cruzadas en virus mutados; resistencias al zanamivir y el oseltamivir. Se desconoce la repercusión clínica de tales resistencias cruzadas (5). Se absorbe fácilmente en el tubo digestivo después de la administración oral de oseltamivir profármaco y se transforma ampliamente en su metabolito activo, sobre todo por las esterasas hepáticas. Como mínimo, el 75 % de la dosis oral llega hasta la circulación general en forma del metabolito activo. Las concentraciones plasmáticas del profármaco y del metabolito activo son proporcionales a la dosis y no se alteran con la administración concomitante de los alimentos.
El volumen medio de distribución de oseltamivir carboxilato, en el estado de equilibrio ("steady state"), es de aproximadamente 23 litros en el ser humano, un volumen equivalente al fluido corporal extracelular. Puesto que la actividad de la neuraminidasa es extracelular, oseltamivir carboxilato se distribuye a todos los lugares de diseminación del virus de la gripe. El oseltamivir se une mínimamente a las proteínas del plasma,
se hidroliza a su metabolito activo por efecto de las esterasas hepáticas.
El oseltamivir absorbido se elimina principalmente (>90 %) mediante su conversión en oseltamivir carboxilato que ya no se metaboliza, sino que se elimina en la orina. Las concentraciones plasmáticas máximas de metabolito activo disminuyen con una semi-vida de 6 a 10 horas en la mayoría de las personas. El metabolito activo se elimina exclusivamente por excreción renal. El aclaramiento renal (18,8 l/h) excede la tasa de filtración glomerular (7,5 l/h), de modo que además de la filtración glomerular tiene lugar una secreción tubular. Menos del 20 % de la dosis oral radiactiva se elimina en las heces (4,5,6).
La insuficiencia renal reduce el aclaramiento del Oseltamivir siendo necesaria una reducción de la dosis. En los pacientes con disfunción hepática no cabe esperar un aumento significativo de la exposición al Oseltamivir ni tampoco una disminución significativa de la exposición a su metabolito activo (4).
En las personas de la tercera edad (edad entre 65 a 78 años) la exposición al metabolito activo en el estado de equilibrio resultó un 25 a 35 % más alta que en adultos menores de 65 años, cuando se trataron con dosis
comparables del medicamento; las semividas observadas en ancianos se asemejaron a las de los adultos jóvenes y teniendo en cuenta la exposición y la tolerancia al mismo, no se precisa ningún ajuste posológico en los pacientes ancianos, a menos que haya evidencia de alteración de la función renal (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min).Se ha demostrado la eficacia cuando el tratamiento se inicia en el período de dos días, tras la aparición de los primeros síntomas. 

Administración oral
Adultos y adolescentes de > 13 años: la dosis oral recomendada de Oseltamivir es de 75 mg dos veces al día, durante 5 días.
Niños: las dosis recomendadas son las siguientes:
< 15 kg: 30 mg dos veces al día.
15-23 kg: 45 mg dos veces al día.
24-40 kg: 60 mg dos veces al día.
> 45 kg: 75 mg dos veces al día.

Prevención de la gripe
   
Administración oral

En adultos y adolescentes de 13 ó más años de edad: la dosis que se recomienda  para prevenir la gripe tras un contacto directo con un individuo infectado es de 75 mg de Oseltamivir una vez al día, durante 7 días al menos. El tratamiento debe iniciarse tan pronto como sea posible dentro de los dos días desde que se produce la exposición a un individuo infectado.
Niños de menos de 12 años: no se han evaluado la seguridad y eficacia del oseltamivir en la prevención de la gripe
Pacientes con insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis ni para el tratamiento  con las alteraciones de la función hepática.
Pacientes con insuficiencia renal:
ClCr >30 (ml/min): 75 mg dos veces al día.
ClCr >10- ≤30 (ml/min): 75 mg una vez al día ó 30 mg dos veces al día.
ClCr ≤10 (ml/min): No recomendado.
Pacientes con diálisis No: recomendado.
El Oseltamivir está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al fármaco o cualquiera de los componentes de la formulación .Es eficaz  únicamente frente a la enfermedad causada por los virus de la gripe. No existe evidencia de su eficacia  en otras enfermedades causadas por agentes distintos del virus de la gripe.

No hay información disponible respecto a la seguridad y eficacia del Oseltamivir en pacientes con alguna condición médica suficientemente severa o inestable que se considere que están en riesgo inminente de requerir hospitalización (6).
No se ha establecido la seguridad y eficacia del fármaco en el tratamiento ni en la prevención de la gripe en pacientes inmunocomprometidos. Tampoco se ha establecido la eficacia  en el tratamiento de pacientes con enfermedad cardíaca crónica y/o enfermedad respiratoria. Si bien no se han observado diferencias en la incidencia de complicaciones entre los grupos tratamiento y placebo, el Oseltamivir se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. No debe utilizarse  durante el embarazo salvo que el beneficio potencial para la madre justifique el riesgo potencial para el feto (7).Las interacciones medicamentosas clínicamente importantes basadas en una competición por la secreción tubular renal resultan poco probables, dado el margen de seguridad conocido de la mayoría de estas sustancias, las características de eliminación del metabolito activo (filtración glomerular y secreción tubular aniónica) y la capacidad excretora de estas vías. Sin embargo, deberán tomarse precauciones cuando se prescriba Oseltamivir en sujetos que se encuentran tomando agentes con un estrecho margen terapéutico y que se eliminan conjuntamente (p.ej. clorpropamida, metotrexato, fenilbutazona).No se han observado interacciones farmacocinéticas entre Oseltamivir o su principal metabolito cuando se administra conjuntamente con paracetamol, ácido acetil salicílico, cimetidina o antiácidos (hidróxidos de aluminio o magnesio y carbonato cálcico (8). 

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas más frecuentemente descritas fueron náuseas, vómitos y dolor abdominal. La mayoría de estos acontecimientos fueron informados en una única ocasión bien el primer o segundo día de tratamiento y resueltos espontáneamente dentro 1-2 días.
Otras reacciones adversas, aunque muchas de ellas tuvieron una incidencia menor que el placebo son:
Infecciones: bronquitis aguda, otitis media, sinusitis.
De tipo general: cansancio, vértigo, dolor de cabeza, insomnio.
Otros: dermatitis, conjuntivitis, linfadenopatía. En casos muy excepcionales se han descrito trastornos de la función hepática, incluyendo hepatitis y aumento de las enzimas hepáticas en pacientes con enfermedad pseudogripal (7,8).

PRESENTACIÓN

TAMIFLU, cáps. 75 mg ROCHE .
TAMIFLU, suspensión extemporánea que, una vez preparada, facilita 12 mg/ml.

Referencias Bibliográficas

1- Roca Goderich R, Smith Smith V, Paz Presilla E. Diabetes Mellitus. En:               Zeila    Robert Lora, Guadalupe Hechevarría Rivera, editores. Temas de Medicina Interna (4ta ed.) La Habana: Editorial Ciencias Médicas, 2005. Vol 3: p. 211- 252.
2- Revista  médica electrónica VOL: 31 No. 4 julio-agosto 2009.ISSN 1684-1824.
3-Neuraminidase inhibitors for treatment and prophylaxis of influenza in children: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials.BMJ. agosto de 2009.
4- Biblioteca Virtual de Salud [Página principal]. ICMJE. Normas de Vancouver 2007. [consultado: 25 de octubre de 2009]. Disponible en: http://bvs.sld.cu/revistas/recursos/Vancouver%202007.pdf
5- http://www.sld.cu/galerias/pdf/cdf._instruccion_nro._0909_-_uso_de_oseltamivir.pdf [Accedido Mayo 6, 2009].
6-http://www.cecmed.sld.cu/Docs/RegSan/RCP/Med/M09098J05-Oseltamivir.pdf
7- Stiver G.The treatment of influenza with antiviral drugs. Canadian Medical Association Journal, (2003), Vol. 168 Issue 1, p49-58 (ref.1).
8- Updated review of influenza antiviral medicinal products for potential use during pandemic by the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) of the European Medicines Agency (EMEA), Doc.Ref.: EMEA/CHMP/592102/2007 London, 13 December 2007.