Universidad de Ciencias Médicas de la Habana
Facultad Cmte. Manuel Fajardo



Epidemiología del Papilomavirus Humano. Estructura genómica, nuevas vías de transmisión y sugerencia terapéutica.






AUTOR:

João Bosco Nunes*

TUTOR:
Prof. Dr. Adolfo Peña Velásquez**

*Alumno del 4to año de Medicina de la Facultad Manuel Fajardo
**Especialista de 2º grado en Farmacología. Máster en Ciencias. Profesor auxiliar-



Resumen

La incidencia de infección por Papilomavirus (HPV) ha crecido exorbitantemente en las últimas décadas y con ella, las vías de transmisión y la capacidad mutógena del agente. Aunque los métodos terapéuticos se hayan diversificado, no han sido absolutamente eficaces en el combate del virus. Relativamente resistentes, los HPV son más antiguos que los homo sapiens, lo que evidencia una larga historia de adaptaciones evolutivas.
En esta revisión se analizaron 25 documentos con la finalidad de determinar la conducta terapéutica mas recomendada, así como enunciar la prevalencia actual  del problema.


Palabras Claves:
virus, infección, epidemiología



Introducción

El virus del papiloma humano (HPV o VPH), causa el desarrollo de lesiones epidérmicas, en forma de coliflor llamadas  Condiloma Acuminado1.
Íntimamente relacionado con neoplasias de cuello uterino, juega importante papel en las neoplasias del sistema digestivo y respiratorio. Así también lo es en, próstata,  vulva, vagina, etc., donde suele causar lesiones de carácter malignas1,2.
Hombres y mujeres son afectadas, aunque no de igual manera: las mujeres, más sintomáticas, son las más vulnerables ya que están expuestas al riesgo de sufrieren cáncer cervico-uterino, segunda causa de muerte por cáncer entre mujeres de todo el mundo. Se supone que el tejido peneano es menos susceptible al potencial oncogénico del HPV o, que la amplia zona de transformación en el cérvix de mujeres en edad reproductiva “permite” la entrada frecuente de HPV en las células metaplásicas en replicación, lo que hace de los hombres, menos sintomáticos, los mayores transmisores2, 11, 17.
Tiene distribución mundial y, aunque el 80% de este tipo de infección ocurran en países subdesarrollados, también afecta grandemente países desarrollados, como ocurre en E.E.U.U. donde es el virus de transmisión sexual más común, acometiendo cerca de 20 milliones de norteamericanos en la actualidad2.
Siendo más antiguo que los Homo Saphiens, algunos incluso con más de 7.7 millones de años, se trata de un virus relativamente resistente, por lo que se hace muy adaptable a cualquier epitelio.5,7.
Su infección es muy frecuente y la principal forma de transmisión suele ser todavía la sexual. Sin embargo esta afirmación parece no ser suficiente para explicar los crecientes datos estadísticos de infección mundial por ese virus, ya que hoy se estima, que más de 630 millones de individuos, en el mundo, están infectados y que 6.2 millones de nuevos casos serán detectados por año y, aunque se disponga de tecnología eficaz para su prevención, no hay  tratamientos efectivos para el mismo7.


Objetivos:

Enunciar las  nuevas vías de transmisión propuestas.

Enunciar el comportamiento epidemiológico actual.

Identificar la conducta terapéutica más recomendada en la actualidad

 


Desarrollo


El virus del Papiloma Humano (HPV), perteneciente a la familia Papovaviridae, es un ADN virus de doble hebra, circular y cerrada covalentemente, que posee forma icosaédrica. Su cápside mide 55nm y presenta 7900 pares de bases nitrogenadas. Son virus desnudos y de pequeña talla, capaces de provocar lesiones epiteliales malignas, aunque también de una amplia gamma de lesiones proliferativas de tipo benignas, de donde deriva su nombre. Del griego, “kondiloma” (tumor redondo), mas conocidas como verrugas genitales, sin embargo, aunque estas sean las lesiones más comunes, no son las únicas1,9.
Está constituida por 3 regiones fundamentales: E (early), LCR (reguladora) y L (late). La región (E) es la región más importante en la patogénesis del cáncer invasivo, ya que contiene estructuras necesarias a la replicación viral, codifica todas las proteínas E - involucradas en la persistencia del genoma viral – necesarias en la replicación del ADN y en la activación del ciclo lítico, además de participar en la transformación celular y regular los genes virales. La región (L) codifica las proteínas estructurales de la cápside L1 y L2. La región LCR se encuentra entre las regiones E y L, es la región reguladora, que no contiene secuencias codificadoras, pero posee promotores y amplificadores importantes en la regulación de la transcripción de los genes virales2.
Es transmitido principalmente por vía sexual y, aunque no sean las más importantes, las vías no sexuales son, también, posibles y su frecuencia se ha incrementado grandemente de manera que merecen mayor atención. En un estudio en hombres, se detectó ADN-HPV por PCR en 93% de las muestras genitales y en 64% de las muestras obtenidas de los dedos. De los hombres con muestras genitales positivas, 31% fueron positivos para el mismo tipo (HPV6) en la muestra digital. Esa coincidencia también se dio, en 19%, entre los tipos virales de sus manos y los tipos genitales de sus parejas. También hay referencias de que la vía inanimada, que incluye el uso compartido de utensilios íntimos, ha tomado cada vez más relevancia2.
Otro estudio, en México, ya alertaban en cuanto a la posibilidad de contraerse verrugas plantares por el uso común de calzados o, al caminar descalzos sobre la arena. Alertaban también, que se pueden ver afecciones del esófago por manipulación de alimentos por personas con verrugas en las manos, o individuos con hábitos de morderse sus propias verrugas3. Además ya fueron encontrados tipos específicos de HPV asociados a algas marinas y camarones, causando la muerte de estos últimos3,4.
Ese es un virus relativamente resistente al calor y a los solventes orgánicos, que tiene distribución mundial y, basado en estudios de ingeniería genética moderna, hay evidencias de que sea más antiguo que los Homo Saphiens, lo que quizás explique el incremento de la importancia de algunas vías de transmisión y el surgimiento de otras5.
Esa diversidad genética refleja una historia antigua de adaptaciones del virus a diferentes células del huésped y a los mecanismos de control viral desarrollados por el mismo6.
Todo esto refleja la capacidad autóctona viral en adaptarse e instalarse en diferentes tejidos por diferentes vías7.
Siendo así, en estudios brasileños, fueron encontrados 13 cepas de VPH mutantes8, con más de 10% en diferenciación genética de su proteína L1, con otros subtipos, lo que constituye cambios genéticos suficientes para la clasificación de nuevos tipos virales7,8.
Por eso, según la clasificación más aceptada en la actualidad, con base en el grado de carcinogenicidad, tenemos:

Bajo riesgo: tipos 6, 11, 40, 42-45, 53-55, 57, 59, 61, 67, 69, 71, 74, 82.
Alto riesgo: tipos 16, 18, 31-35, 51-52, 56, 58, 61, 66, 68, 70, 73.

Sin embargo, además de virus clasificados como de Alto y Bajo riesgos, se plantea que hayan, ya, los virus de tipo Indeterminado, dotados de notoria variabilidad genética, es decir, son realmente más inestables que los virus habituales7,8.

Patogenia:

Cuando el virus infecta a la célula, después de un período de incubación que varia entre 3 meses y algunos años (para algunos autores 2 años),  puede tomar tres vías posibles3, 6, 9:
La infección puede permanecer latente, lo que ocurre en hasta 10% de los casos, por un período que va desde 2 meses hasta 5 años.

Puede haber una infección clínica o sub-clínica, donde los virus se reproducen rápidamente lo que va a llevar al surgimiento de una alteración en forma de coliflor. Las alteraciones sub-clínicas comprenden el 4%.

Puede haber cura espontánea, entre 20 y 34%, durante ese período puede ocurrir infección clínica o sub-clínica, o también latente.

El principio de la infección se da con la replicación del HPV, el cual penetra en el hospedero a través de microtraumas. Es cuando el virus infecta, inicialmente, a las células de la capa basal del epitelio estratificado de la piel, insertando su ADN en el núcleo al ser copiado durante la replicación celular. En ese estadio, el ADN viral asume una de dos formas: episomal, no unida al ADN hospedero o integrado, unido al ADN hospedero3, 6, 9.
Todavía en la capa basal son expresos los “early genes” (E5, E6 y E7) con bajo número de copias virales. Cuando una de las células migra a lo largo de la membrana basal, adquiere mayor estadio de diferenciación, lo que  podrá constituir la señal para la expresión de “late genes”, codificando las proteínas responsables de la síntesis de la cápside proteica para la creación de nuevos virus en las capas más superficiales10.
Esas proteínas, oncogénicas, tienen como blanco a las proteínas Rb (retinoblastoma) y p53 (proteína supresora tumoral), de función anti-tumoral, contenidas en el organismo humano. La Rb y p53 actúan estimulando la apoptosis, al contrario de los oncogenes virales que inducen la división celular y evitan la apoptosis y son inactivadas por las proteínas virales E6 y E7, respectivamente. Asimismo, la expresión de esas proteínas parece no ser suficientes para el desarrollo de las neoplasias. Ellas parecen, en verdad actuar directa o indirectamente en todos los estadios del desarrollo viral y neoplásico. Se dice que la proteína E5 juega un papel coadyuvante en ese proceso3, 10, 11.
La multiplicación viral en el interior del núcleo celular y la producción de nuevas partículas virales puede resultar en la muerte de la célula infectada, caracterizada por coloicitosis: aumento nuclear, hipercromasia y cavitación perinuclear, sin embargo cuando el desarrollo es hacia verrugas papilomatosas, lo que se observa es una “inmortalización” de la célula infectada y a la medida que esa empieza a migrar hacia la superficie inicia su proceso de diferenciación10, 12.
La evolución de las lesiones a un grado más profundo está muy relacionada con la deficiencia de inmunidad celular, a pesar de que ya hayan sido encontrados antígenos para linfocitos T-helper y T-citotóxicos en proteínas derivadas del HPV13.

Epidemiologia:
Si se realiza un análisis retrospectivo, solo desde la segunda mitad de la década de los años 60 hasta el inicio de los años 80, las estadísticas americanas mostraron un aumento de cuatro veces en las infecciones por Papilomavirus y, también apuntaron aumento de 469% en su incidencia solo entre 1973 y 1988. En esa misma publicación, se esperaba que de 667.000 a 1.650.000 pacientes entre 15 y 50 años fueran diagnosticados anualmente con cáncer cervical por la infección por el papilomavirus humano11.
Sin embargo, estadísticas revelan, en la actualidad, que aproximadamente 20 millones de estadounidenses se encuentran infectados por el VPH y otros 6.2 millones se infectarán por primera vez anualmente13.
En Inglaterra, la Britsh Public Health Autority publicó un estudio retrospectivo en julio de 2007 informando 390% de incremento en la consulta clínica por verrugas genitales desde 1971 a 1994, con un descenso de la relación hombre-mujer de 1-851 a 1-341 en hombres sometidos a examen específico, lo que sugiere que la cifra puede ser aún mayor. Otros estudios realizados en los EE.UU. y Europa comunicaron un pico de incidencia de verrugas genitales en ambos sexos entre los 20 y 24 años13.
Se calcula que un 1% de la población sexualmente activa, actualmente, tiene verrugas genitales; 4% podrían tener lesiones por HPV si se evalúan mediante examen específico; 10% serían HPV-positivos aunque, no presentaran lesiones visibles, por último, un 60% de la población podrían tener anticuerpos detectables en su cuerpo que indicarían que en algún momento se han expuesto a algún tipo de virus del papiloma humano14.
La mayor frecuencia de la enfermedad se encuentra entre mujeres: se estima que 25 a 50% de la población femenina mundial esté infectada y que 75% de las mujeres de todo el mundo, contrajeron la enfermedad durante algún período de sus vidas o lo harán. Un 50% de las mujeres adolescentes y adultas jóvenes adquieren la infección en los primeros 4-5 años de tener una vida sexual activa. De estas mujeres hasta un 25% de las que se infectan por HPV desarrollan lesiones escamosas epiteliales de bajo grado (LSIL)14 de las cuales, se observa que los tipos 16, 31, 6, 11, 33 e 18 son los virus  que se encuentran con mayor frecuencia15,8,21. Frecuentemente hay más de un tipo de VPH asociados a una misma infección y, también puede haber una variación génica del tipo más predominante en esa infección16.
En un estudio, se calculó que más de 99.7% de las neoplasias invasoras de cuello uterino presentan ADN del HPV donde el tipo viral de mayor prevalencia fue el HPV16 (35.5%), mientras el tipo 31 fue el segundo más frecuente con una prevalencia de 10.5%. Ellos fueron seguidos por los tipos 6, 11, 33 e 18 con prevalencias en 7.4%, 6.2% y 4.9%, respectivamente. Ese mismo estudio indica 88 muestras con HPV mutantes17.
Otro estudio reveló que, además de afecciones por los tipos virales habituales también puede haber afecciones por tipos variantes tanto para el 18, como para los tipos 45 y 97. Estos datos evidencian un historial evolutivo de esos virus e identifica inesperadas probabilidades de mutaciones futuras, las cuales pueden traer complicaciones clínicas aún no calculadas y, “quizás” revele cierta limitación a la administración de la tetravacuna ya aprobada para distribución mundial7,13, 17.

Diagnóstico
Con respecto a las lesiones causadas por las infecciones por el VPH, estas pueden ser planas o acuminadas, siendo que esas últimas representan 60% de ellas, además, 20-34% de los infectados presentan cura espontánea y solamente una pequeña parte de esos evolucionan hacia un carcinoma2, 17-20.
En los hombres, la gran mayoría de las infecciones genitales por HPV son asintomáticas, pero también puede haber las llamadas verrugas solitarias y esas se localizan mayormente en la región balano-prepucial, porque está generalmente más sujeta al roce y también es muy húmeda. El cuerpo del pene constituye el segundo sitio donde más frecuentemente son encontradas las verrugas. Con el incremento del uso del condón, ha aumentado la incidencia de lesiones en la base del pene. De 5 a 23% de los pacientes presentan verrugas en la uretra (la gran mayoría en su porción terminal) y los hombres más que las mujeres, aunque el virus pueda habitar ambas uretras indistintamente2, 17- 21.
El acometimiento perianal, ocurre en 3% de los casos descriptos, y eso aumenta en los pacientes homosexuales. Además estudiosos encontraron DNA viral en muestras de semen en 85% de los pacientes con condiloma peneano2, 17-21.
Aunque existan métodos hipersensibles, el primer diagnostico, efectivo tanto para hombres como para las mujeres, se puede obtener simplemente con la observación de lesiones en coliflor, las verrugas18.
El ácido acético ayuda sensibilizando la peniscopía y la colposcopía, así como afirma investigadores norteamericanos, cuando tuvieron 42.5% de las lesiones diagnosticadas solamente por peniscopía (con ácido acético). También hay técnicas sofisticadas como la hibridización o PCR (Polimerase Chain Reaction), que permite identificar los tipos de HPV en las lesiones18.
En las mujeres, se puede detectar cambios en la estructura del epitelio del cérvix uterino mediante la prueba de Papanicolau y las alteraciones observadas son clasificadas según su propensión de riesgo en18:
NIC – I: displasia ligera
NIC – II: displasia mediana; caracterizada por alteraciones en coliflor.
NIC - III / HSIL: carcinoma “in situ”, con elevada probabilidad de evolución hacia el cáncer cérvico-uterino invasivo.

Tratamiento:
Este virus puede ser tratado por diferentes métodos, todos con eficacia limitada y recurrencias comprobadas, estos son algunos:18, 22:
Preparados con resina de podofilino o su derivado, la podofilotoxina;
5-fluorouracilo y el ácido bi o tricloroacético;
5-fluorouracilo en solución alcohólica;
Medios físicos como la crioterapia;
La escisión simple con bisturí o tijera, láser y electrocoagulación que producen dolor y reacciones locales de tipo erosivo;
Terapia con interferones sistémica o intralesional.

Aunque los más comúnmente utilizados son la escisión quirúrgica, la podofilina vaselinada y el 5-Fluorouracilo en solución alcohólica, el que trae mejores resultados es el tratamiento con interferones, como el Imiquimod, que induce localmente la síntesis de citoquininas y potencia la respuesta inmunitaria, logrando un efecto antiviral y la consiguiente desaparición de las verrugas19.
El uso del 5-FU es muy frecuente y con buenos resultados. Es muy utilizado en varios tipos de carcinoma, tumores o neoplasias, incluso condilomas. Esa sustancia, poco soluble en alcohol, es análogo de la pirimidina uracilo y actúa como un antineoplásico impidiendo la síntesis de ácidos nucleicos y, consecuentemente, de proteínas. Su absorción por vía oral es imprevisible, sin embargo a través de la piel alcanza su nivel máximo a una concentración de 5%. Es irritante, pero raramente causa ardores mayores que leves. Entre sus efectos adversos están diarrea, anorexia, y leucopenia, cuando administrado por vía oral.  Por vía tópica no causa náuseas, vómitos, o caída de pelo, y su tratamiento dérmico solo suele provocar hiperpigmentación del área aplicada18,19,23. Ese fármaco es comúnmente combinado al alcohol 70% para tratamiento de áreas infectadas por el HPV y eso suele provocar graves irritaciones locales que conllevan a quemaduras medicamentosas de primer y tercer grados, lo que constituye un límite para su utilización y confluye al aumento del índice de dolor subjetivo y con ello el incremento de la frecuencia de desistencia/resistencia al tratamiento. Eso favorece la relación permanencia/recurrencia del virus en la epidermis. Frente a eso, en 2006, fue descrito un estudio, donde 19 de los 20 pacientes testados con crema de 5-Fluorouracilo, obtuvieron regresión completa de verrugas plantares, sin presentar efectos colaterales24.
La mas nueva alternativa es la tetravacuna, en distribución, que debe ser aplicada en mujeres adolescentes entre 9 y 12 años, antes de que hayan tenido relaciones sexuales25.


Conclusiones


El virus del papiloma humano es un virus de distribución mundial, comúnmente transmitido por vía sexual, sin embargo autores de todo el mundo revelan estudios que relacionan infecciones genitales y no-genitales también con las vías inanimadas de transmisión, las cuales incluyen uso compartido de calzados, ropas e utensilios íntimos, etc. Otros hacen énfasis en hallazgos de algunas cepas, en asociación a algas marinas y camarones o con el riesgo de contraerse verrugas al caminar descalzo en la arena. Eso refleja la capacidad autóctona del virus en mutarse y adaptarse a variados tejidos, incrementando tanto sus vías de transmisión, como los datos estadísticos mundiales, ya que la cifra de infectados ha llegado incluso a superar las estimaciones. De tal manera que se calcula que más de la mitad de la población femenina esté afectada, gran parte de la misma contrajo la enfermedad en los primeros 4-5 años de su vida sexual activa. Por ello se hace imprescindible un profundo reajuste en el programa mundial de prevención, el cual debe ser dirigido también hacia los hombres, además de las mujeres, ya que hay numerosos autores que demuestran que ellos son los mayores transmisores.

Delante de la gran variedad terapéutica anti-VPH relativamente ineficaz, una solución acertada seria el uso de 5-Fluorouracilo en crema liposoluble, un medicamento con farmacéutica controlable y conocida, con, comprobado, alto porcentaje de éxito para tratamiento de verrugas plantares. El compuesto combina mayor absorción, practicidad tópica, acceso económico favorable y menores efectos adversos locales, facilitando a que disminuya la probabilidad de desistirse ante al tratamiento y, consecuentemente aumentar el control de la infección mundial.

 


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