Universidad de Ciencias Médicas de la Habana




Estudio Clínico y tratamiento en pacientes con sospecha de AH1N1






Autores:
Manuel de la Cruz Seoane*
José Oscar Pérez Hernández*
Mónica Gómez Ramos*


Tutora:
Larisa  Pacheco Torres**


*Estudiantes de 4to año de Medicina.
** Profesora Instructora.Especialista de  I grado de MGI y Pediatría. Facultad “Manuel Piti Fajardo”. C. de La Habana.

 


Resumen


Introducción: El virus de la influenza pandémica H1N1 del 2009 ha sido identificado como la causa de la propagación de un brote de infecciones respiratorias febriles en Cuba y en el resto del mundo.
Objetivo: Caracterizar los pacientes atendidos con sospecha AH1N1 en el Hospital Pediátrico Juan Manuel Márquez desde el  1 de octubre hasta el 1 de noviembre del 2009.
Diseño Metodológico: Se realizó un estudio observacional, descriptivo y retrospectivo en 177 pacientes con sospecha AH1N1. Se precisó en ellos: edad en años, sexo, color de la piel, síntomas y/o signos, presentación clínica, tratamiento con Oseltamivir y sus reacciones adveras más frecuentes. Resultados: La edad que predominó fue entre 1 y 5 años (42.4 %). Se evidenció que el sexo masculino fue el más afectado (60.45 %).
Conclusiones: El síntoma más presentado fue la fiebre, la presentación clínica más frecuente fue la neumonía afectando. El tratamiento con Oseltamivir, fue más aplicado a partir del 4to día del comienzo de los síntomas y la reacción adversa mayormente presentada fue el dolor abdominal.

Palabras claves: Pandemia, Virus Influenza, AH1N1 y Oseltamivir.



Introducción

Los síntomas de la gripe en humanos fueron descritos por Hipócrates hace unos 2.400 años (1). []Desde entonces el virus ha causado, además de la epidemia anual, numerosas pandemias. Los datos históricos sobre la gripe son difíciles de interpretar, porque los síntomas pueden ser similares a los de otras enfermedades como la difteria, la neumonía, el dengue o el tifus. Desde 1510 se han descrito unas 31 pandemias (2). El primer registro detallado de una pandemia gripal se produjo en 1850. Comenzó en Asia y se extendió a Europa y a África. Las pandemias se sucedieron durante los siglos XVII y XVIII, siendo la de 1830–1833 especialmente virulenta y de gran morbilidad, ya que infectó aproximadamente una cuarta parte de la población expuesta (3).
La familia de virus Orthomyxoviridae es la causante (etiología) de la gripe y la misma está compuesta por el Virus de la Influenza A, Virus de la Influenza B, Virus de la Influenza C, Virus Thogoto y Virus Isa, siendo descrita por primera vez en cerdos por Richard Schope en 1931 (4,5,6,7).[]
Los Influenza virus A, B y C poseen una estructura muy parecida.[] Las partículas víricas alcanzan un diámetro de entre 80 y 120 nanómetros con una forma más o menos esférica, aunque en ocasiones pueden verse algunos ejemplares de tipo filamentoso (8-10). Aunque inusual para un virus su genoma no es un fragmento único de ácido nucleico, sino que contiene siete u ocho fragmentos de ARN inverso. El genoma del tipo A codifica 11 proteínas: Hemaglutinina (HA), Neuraminidasa (NA), Nucleoproteína (NP), M1, M2, NS1, NS2 (NEP), PA, PB1, PB1-F2 y PB2 (11,12,13-16).
Los virus de la gripe se fijan mediante hemaglutininas a los azúcares de ácido siálico de la membrana celular de las células epiteliales mucosas de las fosas nasales, garganta y pulmones (más en nasofaringe y tráquea pues la afectación bronquiolar y alveolar se da sólo en los casos graves), en los mamíferos y el intestino en las aves (16).
Gripe A (H1N1) del 2009
El origen de la infección es una variante de la cepa H1N1, con material genético proveniente de una cepa aviaria, dos cepas porcinas y una humana que sufrió una mutación y dio un salto entre especies  de los cerdos a los humanos, contagiándose de persona a persona (17).
EL 18 de abril de 2009, se notificó la confirmación de dos casos humanos de influenza porcina A/H1N1 en  niños de 9 y 10 años, que era un nuevo subtipo de influenza porcina A/H1N1 no detectado previamente en porcinos ni humanos. En ninguno de los dos casos existió contacto previo con cerdos, lo que suponía transmisión de persona-persona. La letra A designa la familia de los virus de la gripe humana y de la de algunos animales como cerdos y aves y las letras H y N (Hemaglutininas y Neuraminidases) corresponden a las proteínas (17).
Desde fines de marzo de 2009, en México se había observado un aumento inusual de infección respiratoria aguda grave, el  21 de abril del 2009 muestras enviadas a Estados Unidos y Canadá  demostraron la presencia de la misma cepa en varios de los pacientes del brote en México. Cuando se comparó el virus de 1918 con el actual, únicamente hubo alteraciones en 25 a 30 aminoácidos de los 4.400 que componen el virus (18).
El 27 de abril, la Organización Mundial de la Salud (OMS) elevó la alerta pandémica de Fase 3 (un nivel de alerta 3 significa que se ha confirmado la presencia de un nuevo virus, pero que no hay evidencia de contagio de humano a humano, o bien éste es insuficiente para provocar epidemias a nivel de una comunidad)  a Fase 4 (transmisión sostenida de humano a humano) implica brotes por toda la comunidad (19). Más tarde, el  29 de abril se elevó el nivel de alerta hacia la fase 5 (indicativo de que la pandemia era inminente, registrándose ya transmisión entre humanos en múltiples regiones). El 11 de junio, la OMS anunció el paso a Fase  6 (pandémica, ya la enfermedad se propagaba geográficamente de manera exitosa) (20).
INCIDENCIA
14 de diciembre 2009 se han notificado oficialmente 10961  fallecimientos por infección con el virus de la pandemia H1N1 2009; en 135 de los 192 países y territorios dependientes afectados por la pandemia (21).
 
Número de fallecidos por regiones:
América (6382 fallecidos)
Europa (1586)
Pacífico occidental (1026)
Mediterráneo oriental (877)
Sudeste asiático (954)
África (136)
En nuestro país, Raúl Castro Ruz, en su discurso ante el Parlamento de La Habana, 20/12/09 aseguró, que 41 personas habían muerto hasta el momento a consecuencia del virus AH1N1 en Cuba y confirmó un total de 973 infestados, la gran mayoría con padecimientos crónicos anteriores.
A pesar de  las muertes registradas, nuestro Presidente calificó de "exitoso" el modo en que las autoridades de la Isla afrontaron la pandemia.
Para prevenir su propagación han sido ingresados en hospitales, solo por presentar síntomas sospechosos, alrededor de 57 mil personas y en sus hogares otras 11 mil.
Al mismo tiempo, consideró que la llegada del invierno en el hemisferio norte y el arribo masivo de visitantes extranjeros a Cuba con la llegada de las vacaciones en los próximos días, demandarían la intensificación de las medidas preventivas contra la pandemia (22).
Síntomas y Signos
Los síntomas que afectan con más frecuencia son:
Dolor, especialmente en las articulaciones (en rodillas, codos y hombros), y en la musculatura dorsolumbar y de las extremidades (es el "trancazo").
Odinofagía (dolor faríngeo sólo con deglutir saliva) con sensación de sequedad en la garganta.
Tos generalmente seca o no productiva. La abundante mucosidad sugiere complicación traqueal o parenquimatosa.
Congestión nasal con estornudos y rinorrea (producción de mucosidad) transparente.
Fiebre con escalofríos. Es alta (38°C llegando a 41°C) y dura entre uno y siete días, siendo solo 3 lo habitual.
Cefalea fija, no pulsátil, que es solo consecuencia de la fiebre.
La epiforia  (lagrimeo) es habitual. 
Disnea que solo  suele producirse si hay enfermedad respiratoria previa.
Expectoración, pero generalmente solamente al final del período febril y parte de la convalecencia.
Dolor retroesternal leve relacionado con la necrosis del epitelio traqueal (23).
El período de incubación es de 1 - 4 días pudiendo llegar hasta los 7 días.  En la epidemia actual el tiempo medio desde la exposición hasta el inicio de los síntomas ha sido de 3 a 5 días. El pico máximo de transmisión ocurre el primer día de inicio de los síntomas y los adultos pueden transmitir de  4 a 7 días, mientras que los inmunosuprimidos y los inmunocomprometidos pueden transmitir el virus  por  períodos más prolongados (25).
Signos de Alarma
Polipnea.
Cianosis.
Incapacidad del niño para alimentarse.
Irritabilidad.
Alteración del estado mental.
Manifestaciones digestivas (vómitos y/o diarreas) asociadas a deshidratación.
Complicaciones
Neumonía vírica.
Neumonía bacteriana
Neumonía mixta
Neumotórax
Distres Respiratorio.
Diagnóstico
De sospecha

Se sospechará ante (A o B o C) + (1 ó 2 ó 3 ) , es decir, ante
A) Fiebre (más de 38 °C con signos y síntomas de infección respiratoria grave
B) Neumonía
C) Fallecimiento por una enfermedad respiratoria aguda de etiología desconocida.          

Ello, unido a uno de los 3 siguientes antecedentes obtenidos en la anamnesis, referidos a los 10 días previos:
1. Estancia en zona donde se han reportado casos humanos A-H1N1.
2. Haber tenido contacto con una persona, ya diagnosticada, de gripe A-H1N1 (en los viajes en avión se considerarán contactos a los pasajeros de las hileras de asiento anterior, posterior y contralateral).
3. Haber tenido contacto con animales sospechosos de infección por el A-H1N1 o trabajar en laboratorio manipulando muestras posiblemente contaminadas con el virus de la neogripe A (22-25).

En Cuba, el nivel educacional alcanzado por la población ha permitido mejorar sus prácticas y conocimientos sobre los temas de salud, pero esto también está influenciado por algunos aspectos culturales y costumbres que se transmiten de generación a generación, por lo que son difíciles de cambiar.

Nuevos acontecimientos como el Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) y la multiresistencia a los medicamentos conllevan a la reemergencia de eventos epidemiológicos, entre ellos, el incremento del virus Influenza  AH1N1. Dada su importancia desde el punto de vista epidemiológico, así como la connotación social que genera esta enfermedad, se hizo necesario llevar a cabo la siguiente investigación, con el propósito de promover en los estudiantes de las Ciencias Médicas el conocimiento acerca del AH1N1 y su tratamiento.




Objetivos


General
Caracterizar los pacientes atendidos con sospecha de AH1N1 en el Hospital Pediátrico Juan Manuel Márquez,  desde el  1 de octubre hasta el 1 de noviembre del 2009.


Específicos
1-Identificar  cual es la edad y sexo  más afectada por el virus de la Influenza AH1N1.
2-Señalar  cuales fueron la principales formas de presentación clínica, los síntomas y/o signos y tratamientos utilizados  en pacientes con sospecha de AH1N1.
3-Identificar las principales reacciones adversas presentadas con el uso del Oseltamivir (tamiflu).



Diseño Metodológico

Se realizó un estudio observacional descriptivo y retrospectivo en pacientes con sospecha AH1N1 en el Hospital Pediátrico Juan Manuel Márquez desde el  1 de octubre hasta el 1 de noviembre del 2009. Universo: Comprendió a 177 pacientes atendidos e ingresados por el Cuerpo de Guardia con sospecha A H1N1 requiriendo tratamiento médico.
Para la obtención de la información: Se efectuó revisión bibliográfica de la literatura médica nacional e internacional que aborda la temática para recopilar datos, experiencias y estadística de otros autores.
Para la recolección de los datos y dar salida a los objetivos específicos del trabajo, se revisaron las historias clínicas del Hospital Pediátrico Juan Manuel Márquez  y se obtuvieron los mismos a partir de una encuesta confeccionada al efecto
Se analizaron las siguientes variables obtenidas de las historias clínicas de los pacientes: edad en años, sexo, color de la piel, síntomas, presentación clínica, tratamiento antiviral con oseltamivir las reacciones adversas del oseltamivir.
Procesamiento de la información: Se utilizó como medio de trabajo una computadora P4, calculadora, lápiz, hoja y  se procesó la información en World 2003, se utilizó  estadísticas descriptivas, y se obtuvo frecuencias absolutas y relativas en cada caso.
Forma de presentación de los resultados: Se usaron  tablas realizadas en Microsoft Excel 2007.
Consideraciones éticas:
 El estudio se rigió por los principios establecidos en la normas del consejo de organización  internacional de las ciencias médicas y las normas epic, cumpliendo los requisitos éticos de valor y validez científica. Se guardó la confidencialidad sobre la identidad de los pacientes de los datos obtenidos de las historias clínicas, siendo utilizados solamente los mismos por autores del estudio con fines de beneficio para la comunidad científica.
  

Resultados

Tabla 1- Pacientes ingresados con sospecha A H1N1 en el Hospital Pediátrico Juan Manuel Márquez desde el  1 de octubre hasta el 1 de noviembre del 2009 según la edad.

Edad

Pacientes

%

0 a 12 meses

44

24.85

1 a 5 años

75

42.40

5 a 10

28

15.81

10 a 18

30

16.94

Total

177

100

Fuente: Historias Clínicas del Hospital Pediátrico Juan Manuel Márquez. Ciudad de la Habana 2009.

 

Tabla 2- Pacientes ingresados con sospecha A H1N1 en el Hospital Pediátrico Juan Manuel Márquez desde el  1 de octubre hasta el 1 de noviembre del 2009.

Sexo

Pacientes

%

Masculino

107

60.45

Femenino

70

39.55

Total

177

100

Fuente: Historias Clínicas del Hospital Pediátrico Juan Manuel Márquez. Ciudad de la Habana 2009.

Tabla 3- Pacientes ingresados con sospecha A H1N1 en el Hospital Pediátrico Juan Manuel Márquez desde el  1 de octubre hasta el 1 de noviembre del 2009.

Color de la piel

Pacientes

%

Blanco

90

50.85

Mestizo

57

32.20

Negro

30

16.95

Total

177

100

Fuente: Historias Clínicas del Hospital Pediátrico Juan Manuel Márquez. Ciudad de la Habana 2009.

 

Tabla 4- Pacientes ingresados con sospecha A H1N1 en el Hospital Pediátrico Juan Manuel Márquez desde el 1 de noviembre hasta el 1 de octubre del 2009

Presentación Clínica

Pacientes

%

Neumonía

64

36.15

Asma

37

20.90

IRA

41

23.18

Bronquiolitis

15

8.48

Otitis Media Aguda (OMA)

7

3.95

Síndrome Coqueluchoide

5

2.83

Otras

8

4.51

Total

177

100

Fuente: Historias Clínicas del Hospital Pediátrico Juan Manuel Márquez. Ciudad de la Habana 2009.

Tabla 5: Pacientes ingresados con sospecha A H1N1 en el Hospital Pediátrico Juan Manuel Márquez desde el 1 de noviembre hasta el 1 de octubre del 2009 según síntomas y/o signos.

 

Síntomas y/o signos

Pacientes

%

Fiebre

101

57.06

Falta de Aire

96

54.23

Tiraje

92

51.97

Polipnea

65

36.72

Estertores secos

60

33.89

Tos

55

31.07

Rinorrea

50

28.24

Estertores húmedos

30

16.94

Vómitos

10

5.64

Diarreas

8

4.51

Fuente: Historias Clínicas del Hospital Pediátrico Juan Manuel Márquez. Ciudad de la Habana 2009.

 

Tabla 6: Pacientes ingresados con sospecha A H1N1 tratados con Oseltamivir (tamilfu) según el día en que acudieron al cuerpo de guardia con síntomas respiratorios.

Medicamento

0 Días

1 Días

2 Días

3 Días

4 Días o más

Total

Oseltamivir

34

21

6

42

74

177

%

19.21

11.86

3.40

23.73

41.80

100

Fuente: Historias Clínicas del Hospital Pediátrico Juan Manuel Márquez. Ciudad de la Habana 2009.

 

Tabla 7: Principales reacciones adversas que se manifestaron  con el uso del Oseltamivir en  pacientes ingresados con sospecha A H1N1.

 

Reacciones Adversas

Pacientes

%

Dolor abdominal

3

1.69

Náusea

2

1.12

Sangramiento

1

0.56

Vómito

1

0.56

Fuente: Historias Clínicas del Hospital Pediátrico Juan Manuel Márquez. Ciudad de la Habana 2009.

 

 

 

Discusión

La situación real del país es muy compleja, pues como se ha informado, estamos en presencia de un virus nuevo que desconecta el sistema inmunológico y se transmite por una vía muy fácil.
En nuestro estudio la edad más afectada fue entre 1 y 5 años, concordando con la literatura revisada (13, 17, 19, 25), esto puede ser debido a la mutación que ha sufrido el virus A H1N1 y al poco desarrollo del sistema inmunológico, además de la existencia de factores predisponentes, como pueden ser las enfermedades de base y las malas medidas higiénicas sanitarias.
El sexo y la coloración de la piel no influyen en la enfermedad; se realizó su estudio porque es una entidad nueva, siendo su presentación más frecuente en pacientes de sexo masculino y de coloración de la piel blanca. Se piensa  que esto se debe a un mal enfrentamiento en la toma de las medidas preventivas dictadas por el Ministerio de Salud Pública, aunque en estudios realizados  por otros autores concordó con nuestro trabajo.
Los síntomas que se presentan en  la gripe son difíciles de interpretar porque pueden ser similares a los de otras enfermedades, como la difterianeumonía, el dengue o el tifus.  En nuestra investigación la fiebre, falta de aire y la tos fueron los más frecuentes, concordando con la literatura estudiada). El virus A H1N1 suele tener diversa presentación clínica y de no tratarse correctamente puede llevar a una complicación, comprometiendo la vida del paciente. La neumonía, insuficiencia respiratoria aguda y asma bronquial fueron las principales presentaciones clínicas tratadas en nuestro estudio, lo cual concuerda con la literatura revisada (14, 17, 19). Además, nosotros planteamos que todo paciente con cualquier síntoma inespecífico debe tratarse como una sospecha de AH1N1. Para evitar la propagación del virus deben  realizarse medidas de promoción y prevención, y  en el caso que se requieran medicamentos antivirales, el Oseltamivir es el fármaco de elección. El estudio, realizado por investigadores de la Universidad China de Hong Kong y presentado en una conferencia en San Francisco, sugiere que dicho medicamento puede ayudar a salvar las vidas de pacientes gravemente enfermos de influenza, dijo en una tele conferencia el doctor David Reddy de Roche (24). El estudio se desarrolló en dos hospitales en Hong Kong entre el 2007 y el 2008. Cerca de la mitad de los pacientes del estudio recibió Tamiflu y la otra  mitad no fue tratada. Las tasas de mortalidad llegaron a ser muy parecidas en ambos hospitales. El Tamiflu mejoró la tasa de supervivencia al reducir la de muerte en un 37% en este grupo de alto riesgo de pacientes con influenza. En nuestro trabajo se usó el tamiflu como fármaco de elección en los pacientes con sospecha AH1N1. Se les indicó  a los pacientes inmediatamente que se presentaban en el Cuerpo de Guardia con síntomas respiratorios y fiebre rebelde al tratamiento; 74 de ellos llegaron al Cuerpo de Guardia al 4to día o más de haber comenzado los síntomas y la fiebre. La evolución de todos los pacientes fue satisfactoria,  concordando con la literatura revisada (18, 19, 25). También se han realizado estudios en los cuales se han manifestado resistencia al Oseltamivir (Ginebra, 2 de diciembre de 2009), la OMS ha estado informada de dos recientes cepas resistentes al Oseltamivir en pacientes infectados con virus A H1N1. Ambas cepas, descubiertas en Gales, Reino Unido y en Carolina del Norte, EE.UU (16). Ocurrieron en una sola sala de un hospital y los sistemas inmunológicos de los pacientes implicados estaban severamente comprometidos. Se sospecha que la transmisión de virus resistentes ocurrió de un paciente a otro en ambos brotes. Actualmente se sabe que se ha elevado la resistencia al citado fármaco,  como lo demuestra la literatura revisada (23,24, 25). Nosotros pensamos que esta resistencia es debido a su uso irracional, por lo que es preciso recordar que el mejor tratamiento para esta enfermedad es la prevención, porque como bien dijo José Martí “la verdadera medicina no es la que cura sino la que precave”.El Oseltamivir presenta  reacciones adversas que hay que tener en cuenta y extremar las medidas a la hora de aplicarlo, para así no tener que agravar el cuadro clínico del paciente. En la casuística estudiada se presentaron diversas reacciones adversas: la hemorragia, dolor abdominal, náuseas y vómitos fueron las más frecuentes, concordado con la literatura revisada (19, 20,22,25). En un estudio realizado entre los meses de abril y mayo por  la Agencia de Protección de la Salud del Reino Unido (25), se  analizaron los datos correspondientes a 103 niños,  y a  85 de ellos se les administró este fármaco por profilaxis después que un compañero contrajera la gripe A H1N1. De estos 85 niños, 45 experimentaron uno o varios efectos secundarios, siendo las náuseas el más habitual, seguido de dolores de estómago, vómitos, calambres y problemas de sueño. Las reacciones adversas están descritas en todos los fármacos y para evitarlas es necesario establecer la dosis adecuada del mismo. Con la dosis exacta podemos disminuirlas y así no complicamos al paciente, para esto se requiere de estudio, sacrificio y amor a la medicina.

 



Conclusiones

La edad más afectada por esta entidad fue entre 1 y 5 años, siendo el sexo masculino el más afectado y el color de la piel el blanco. La influenza AH1N1 tiene diversas formas de presentación clínica donde en nuestro trabajo, la neumonía fue la que más se evidenció. Entre los signos y/o síntomas, la fiebre fue la que más predominó. Contra la influenza AH1N1 su usan diferentes medicamentos, pero el Oseltamivir es el de elección, indicándosele a los pacientes inmediatamente que se presentaban en el Cuerpo de Guardia con síntomas respiratorios; 74 pacientes se presentaron en el 4to día o más y la reacción adversa más frecuente fue el dolor abdominal.

 

 


Referencias Bibliográficas


1- Hippocrates; Adams, Francis (transl.) Of the Epidemics (400 BCE). Tomo 1, cap 6, page 332- 337.

2- Martin, P; Martin-Granel E 2,500-year evolution of the term epidemic Emerg Infect 2006  Dis. Vol. 12. n.º 6.   

3- Potter, CW. A History of Influenza  J Appl Microbiol.. (2006)  Vol. 91. n.4. pp. 572–579. 

4- Patterson, KD; Pyle GF. The geography and mortality of the 1918 influenza pandemic» Bull Hist Med.. 1991  Vol. 65. n.º 1. pp. 4–21.

5- Merck Sharp y Dohme de España, S.A.Infecciones víricas (en español) 2005  Capitulo 186.

6- Knobler S, Mack A, Mahmoud A, Lemon S (ed.). The Story of Influenza.  The Threat of Pandemic Influenza: Are We Ready? Workshop Summary,  Washington, D.C.: The National Academies Press, 2005. pp. 60–61.

7- Taubenberger, J; Reid A, Janczewski T, Fanning T . Integrating historical,  clinical and molecular genetic data in order to explain the origin and virulence of  the 1918 Spanish influenza virus» Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2001.  Vol. 356. n.º 1416. pp. 1829–39.

8- Shimizu, K. History of influenza epidemics and discovery of influenza virus.  Nippon Rinsho. 1997. Vol. 55. n.º 10. pp. 2505–201.

9-Smith, W; Andrewes CH, Laidlaw PP . A virus obtained from influenza patients. Lancet. 1933. Vol. 2. pp. 66–68.

10-Hilleman, M. Realities and enigmas of human viral influenza: pathogenesis, epidemiology and control. Vaccine. 2002 Vol. 20. n.º 25–26. pp. 3068–87.

11- Adapted from European Centre for Disease Prevention and Control, Pandemics of the 20th Century. Disponible en: (http://ecdc.europa.eu/Health_topics/Pandemic_Influenza/stats.aspx accessed 6 October 2008).

12- Ghedin, E; Sengamalay N, Shumway M, Zaborsky J, Feldblyum T, Subbu V, Spiro D, Sitz J, Koo H, Bolotov P, Dernovoy D, Tatusova T, Bao Y, St George K, Taylor J, Lipman D, Fraser C, Taubenberger J, Salzberg. Large-scale sequencing of human influenza reveals the dynamic nature of viral genome evolution Nature. 2005. Vol. 437. n.º 7062. pp. 1162–6.

13- Suzuki, Y . Sialobiology of influenza: molecular mechanism of host range variation of influenza viruses» Biol Pharm Bull. 2005. Vol. 28. n.º 3. pp. 399–408.

14- Wagner, R; Matrosovich M, Klenk H. Functional balance between haemagglutinin and neuraminidase in influenza virus infections» Rev Med Virol. 2002 Vol. 12. n. º 3. pp. 159–66.
15-  Lakadamyali, M; Rust M, Babcock H, Zhuang X. Visualizing infection of individual influenza viruses» Proc Natl Acad Sci U S a. 2003. Vol. 100. n.º 16. pp. 9280–5.
16- Kash, J; Goodman A, Korth M, Katze M. Hijacking of the host-cell response and translational control during influenza virus infection Virus Res. 2006. Vol. 119.n.º 1. pp. 111–20. 
17- Influenza-Like Illness in Mexico and the United States. Disponible en:
http://new.paho.org/hq/index.php?option=com_content&task=view&id=1259&Itemid=1
18- Primera Pandemia del Siglo XXI. Revista Jano. Medicina y Humanidades. nº 1.737 del 8 de mayo de 2009.
19- OMS. Plan mundial de la OMS de preparación para una pandemia de influenza 2005 Disponible en:
http://www.paho.org/spanish/ad/dpc/cd/vir-flu-plan-mundial-oms.htm
20- OMS. Lista de verificación de la OMS del plan de preparación para una
pandemia de influenza. Disponible en: http://www.paho.org/Spanish/AD/DPC/CD/vir-flu-omslista-verificacion.htm.
21- OPS-Actualización Regional. Pandemia (H1N1) 2009, Reporte del Centro europeo de control de enfermedades (ECDC). Disponible en: http://www.sld.cu/sitios/influenzaporcina/                                

22- Castro Ruz R. Es preciso caminar hacia el futuro, con paso firme y seguro, porque sencillamente no tenemos derecho a equivocarnos. 21 de diciembre del 2009; Sección Nacionales, pagina 2 a 4.
23- Angelo SJ, Marshall PS, Chrissoheris MP, Chaves AM. "Clinical characteristics associated with poor outcome in patients acutely infected with Influenza A." Conn Med. 2004 Apr; 68(4):199–205. PMID 15095826                                                                

24- Murin S, Bilello K (2005). Respiratory tract infections: another reason not to smoke» Cleve Clin J Med. Vol. 72. n. º 10. pp. 916–20. PMID 1623168825- Kerr AA, McQuillin J, Downham MA, Gardner PS (1975). «Gastric 'flu influenza B causing abdominal symptons in children» Lancet. Vol. 1. n. º 7902. pp. 291–5. DOI 10.1016/S0140-6736(75)91205-2PMID 46444.