ARTÍCULO DE REVISIÓN

 

ERITROPOYETINA  E  ISQUEMIA  AGUDA MIOCÁRDICA Y CEREBRAL

 

Autores:     

Flavio Andrés Bovio Caltieri*
Eliana Paola Alvarez Cabral**

 

Tutor:

Dr. Rafael Gómez Baute***

 

* Estudiante de 4º año de Medicina. Alumno Ayudante de Hematología. (Durazno - Uruguay)
** Estudiante de 4º año de Medicina. Alumna Ayudante de Hematología. (Montevideo - Uruguay)

*** Especialista de 1er Grado en MGI y Hematología. Profesor Asistente. (Cienfuegos - Cuba)

 

RESUMEN
En la presente Revisión Bibliográfica se abunda con detalle sobre las nuevas funciones de la Eritropoyetina Humana Recombinante (EPOhr), para lo cual se consultaron 42 artículos, con el objetivo de caracterizar las nuevas acciones biológicas de esta hormona con implicaciones terapéuticas en situaciones de isquemia aguda.  
Esta proteína se ha empleado por más de dos décadas en la práctica clínica en el tratamiento de la anemia asociada a la insuficiencia renal crónica y en los pacientes con cáncer, pero recientes evidencias han puesto al descubierto sus nuevas funciones no hematopoyéticas.
La Eritropoyetina actúa en condiciones de hipoxia inhibiendo el mecanismo de apoptosis celular, reduciendo la respuesta inflamatoria y el tamaño del infarto, así como también promoviendo la neovascularización. Por todo esto, se plantea que esta hormona tiene efecto protector sobre el cerebro, retina, corazón y riñones en eventos isquémicos agudos.
Palabras Clave: Eritropoyetina, Isquemia, Clínica.

 

INTRODUCCIÓN
La Eritropoyetina (EPO) ha sido aprobada para el tratamiento de la anemia a partir de la década de 1980 por su acción estimuladora de la eritropoyesis, pero el descubrimiento de nuevos roles al inicio de 1990 ha ampliado su potencial. Recientes estudios en pacientes con anemia demostraron que la administración de EPO incrementaba la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (Goldberg et al., 1992). En estudios más actuales se observó que la administración de esta hormona en pacientes con insuficiencia cardíaca mejoraba la respuesta miocárdica (Silverberg et al., 2003). (1)
Aunque la EPO es vista tradicionalmente como una hormona hematopoyética, el hallazgo de receptores de la misma en tejidos no hematopoyéticos (células endoteliales, neuronas, retina, células trofoblásticas) y sus posibles efectos se ha convertido en un campo de intensa investigación. (1) La eritropoyetina (EPO) es una hormona primariamente producida en el riñón en respuesta a la hipoxia. Y de forma constitutiva en hígado y células del tejido cerebral y retina. (1) Los efectos de la EPO en la médula ósea son mediados a través de su receptor transmembrana (R-EPO) el cual es expresado primariamente en células progenitoras hematopoyéticas. (2)(3)
La EPO primariamente inhibe la apoptosis de los progenitores hematopoyéticos y por ende incrementa la supervivencia hemática. Por otro lado, la EPO actúa sinérgicamente con otros factores de crecimiento hematopoyético, promoviendo la proliferación y maduración de las células progenitoras hematopoyéticas. (4)
La síntesis de varias formas de EPOhr representó un punto de partida en el tratamiento de las anemias causadas por deficiencias de la misma en la insuficiencia renal crónica. Hasta el presente la EPO ha sido aprobada, además para el tratamiento de  la anemia asociada al cáncer y a sus variantes de tratamiento con quimio y radioterapia; síndromes mielodisplásticos y en la cirugía mayor electiva con el objetivo de reducir las transfusiones. (5)
Estudios experimentales han demostrado el efecto protector que ejerce esta hormona cuando se administra de forma exógena. La administración sistémica de EPO en modelos animales de isquemia focal cerebral demostró una reducción del volumen del infarto en un 50 a 75 %. En el riñón el tratamiento con EPO reduce el daño por isquemia - reperfusión en cuanto a disfunción, en modelos de ratones. Muchos otros reportes documentan el beneficio de la administración de esta hormona en modelos de hipoxia retinal, gastrointestinal, y a nivel del sistema cardiovascular. (6)(7)
Lo anterior justifica la importancia de esta Revisión Bibliográfica, debido a la magnitud terapéutica que tendría esta hormona en las enfermedades isquémicas, especialmente a nivel cerebral y miocárdico, representando éstas un gran problema de salud en la actualidad. (7)
Hasta el momento no se han empleado métodos de tratamiento que sean completamente eficaces,  ni capaces de lograr una reducción importante del tamaño del área afectada por la hipoxia, así como tampoco nada que estimule la neovascularización ni regeneración del tejido infartado. Por todo esto, el uso de la Eritropoyetina Humana Recombinante podría ser la futura arma terapéutica ante este tipo de injurias. (7)

 

OBJETIVOS

OBJETIVO GENERAL

Caracterizar las nuevas acciones biológicas de la Eritropoyetina Humana Recombinante con implicación terapéutica en situaciones de isquemia aguda.  

OBJETIVOS ESPECIFICOS

  1. Describir los mecanismos moleculares que median las principales funciones extrahematopoyéticas de esta hormona.
  2. Describir los principales mecanismos cardioprotectores y neuroprotectores de la Eritropoyetina en situaciones de isquemia miocárdica y cerebral.
  3. Mencionar las posibles implicaciones terapéuticas en situaciones de isquemia aguda.

 

DESARROLLO

LA EPO Y EL R-EPO EN EL SISTEMA CARDIOVASCULAR
La expresión del receptor de la EPO ha sido hallada en múltiples líneas celulares del sistema cardiovascular en cultivo. In vitro el R - EPO es sintetizado y expresado en la superficie de células endoteliales humanas, y la administración de la hormona previene la muerte por apoptosis de estas células cuando son expuestas a la hipoxia a través de una vía metabólica dependiente de la modulación directa por fosforilación de la PI3K/Akt. La expresión de este receptor también pudo ser comprobada en miocitos cardíacos de ratas adultas y en neonatos. De igual forma,  en estos animales la administración exógena de EPO pudo prevenir la apoptosis de los cardiomiocitos por igual vía metabólica. (8)(9)
In vivo, el R - EPO ha podido ser demostrado en tejido cardíaco de ratas normales. Técnicas de inmunohistoquímica demostraron que el R - EPO está presente en células intersticiales, incluyendo células endoteliales y fibroblastos, con débil expresión en los cardiomiocitos. (10) Recientemente también pudo ser comprobada la expresión de este receptor en células del tejido cardíaco de humanos. Ambos tejidos, miocárdico y células endoteliales humanas,  resultaron positivas. Por otro lado, no se ha podido comprobar si estas células por sí mismas son capaces de producir la EPO, como ya ha sido demostrado en hígado, sistema nervioso central (SNC) y retina. (11)(12) Recientemente fue encontrado un receptor de la EPO que media su efecto protectivo en la isquemia y se demostró un análogo con dominio Beta en tejido miocárdico. (13)(14)

EFECTOS CARDIOPROTECTORES DE LA EPO EN EVENTOS CARDIOVASCULARES ISQUÉMICOS AGUDOS
En tejidos hematopoyéticos y no hematopoyéticos por igual la EPO es capaz de mediar y activar diferentes vías metabólicas que llevan consigo la inhibición de la apoptosis. La apoptosis, una de las mayores vías a través de la cual ocurre la muerte programada y está implicada en múltiples enfermedades cardiovasculares: Infarto miocárdico agudo (IMA), insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), toxicidad por quimioterapéuticos, miocarditis aguda, etc. En el infarto miocárdico agudo la apoptosis es un determinante final del tamaño del mismo y de su extensión dependiente de la reperfusión. (15)(16)
Recientemente numerosos estudios in vivo en ratones y conejos han demostrado el efecto cardioprotector de la EPO en el daño mediado por los efectos isquemia / reperfusión (I/R) en el corazón. (17)(18)
El pretratamiento de ratas adultas con dosis de 5000 UI/kg precediendo a la isquemia demostraron una mejor recuperación funcional del corazón después del efecto I/R. Esta protección fue mediada por su efecto antiapoptótico como pudo ser demostrado por marcaje de la caspasa 3. (19)(20)(21)
La eritropoyetina también tiene la propiedad de reducir el daño celular a través del flujo de purinas y de esta forma reduce el número de células que entran en la apoptosis. Aunque la inhibición de la apoptosis es el mecanismo ampliamente aceptado como cardioprotector contra la isquemia aguda otras vías han sido demostradas. (22)
El pretratamiento de los miocitos con EPO inhibe el daño isquemia reperfusión inducido por la respuesta inflamatoria miocárdica; este evento es posible por la prevención de esta proteína en el cambio al fenotipo proinflamatorio de los miocitos y el incremento de la síntesis de óxido nítrico (ON). (23) Recientes evidencias también han podido demostrar el efecto positivo sobre la función cardiovascular por modulación directa de la bomba sodio – potasio o por estimulación directa del péptido natriurético en el atrio. (24)
En el primer estudio in vivo de los efectos cardioprotectores de la EPOhr en modelos de ratas, se pudo comprobar que la administración de 5000 UI /kg/día durante 7 días disminuyó hasta en un 50 % la pérdida de miocardiocitos. Por otro lado, se realizaron experimentos de Infarto Miocárdico Agudo (IMA) en conejos y se pudo verificar que la administración de EPOhr antes o inmediatamente después de ejecutada la ligadura de las coronarias reduce el tamaño del infarto. Además de esto el efecto ionotropo de reserva a la acción de los agonistas beta adrenérgicos  estuvo favorecido  en el grupo tratado con EPOhr. (25)(26)
De los anteriores experimentos se deducen dos conclusiones clínicas importantes: primero, el momento más efectivo para prevenir la isquemia es antes o inmediatamente después de producido el insulto y segundo, las dosis no suelen ser determinantes, pues se encontraron iguales efectos a bajas y altas dosis de EPO, pero sí quedó comprobado que los receptores no hematopoyéticos son de baja afinidad. (26)  Ver Fig. 1.

epocorazón

Fig. 1. Efectos cardiovasculares protectores de la EPO.

 

EFECTOS DE LA EPO A LARGO PLAZO EN EL CORAZÓN
Las terapias actuales en el infarto miocárdico van dirigidas a evitar o prevenir el remodelado cardiovascular y la insuficiencia cardíaca a largo plazo. La regeneración miocárdica puede ofrecer posibilidades que mejoran la función cardiovascular de estos pacientes. Aunque la regeneración y diferenciación de los miocardiocitos es limitada, la formación de nuevos vasos en las áreas no infartadas del corazón a largo plazo puede mejorar la función ventricular de los pacientes afectados.  (27)
Dos procesos contribuyen a la formación postnatal de vasos sanguíneos las angiogénesis o formación de nuevos vasos a partir de vasos viejos, y la vasculogénesis o formación de vasos a partir de las células progenitoras endoteliales (CPE). Estas son células indiferenciadas que una vez en los tejidos son capaces de diferenciarse en células endoteliales maduras que forman los nuevos vasos sanguíneos. (27)
Recientes evidencias han podido demostrar que las CPE son movilizadas en pacientes con isquemia miocárdica aguda y que el incremento de los progenitores de este tipo se relaciona con un mejor pronóstico y sobrevida a largo plazo. (28) La liberación de EPO es un potente estímulo para la movilización  hacia la sangre periférica de las CPE, las cuales están asociadas con la neovascularización en tejidos isquémicos. Los efectos neovascularizantes de esta proteína también han sido hallados en modelos de isquemia cerebral. (29)(30)
Recientes evidencias en donde se ha empleado la EPO de liberación sostenida se ha logrado la mejoría de la función ventricular a largo plazo en pacientes con infarto miocárdico previo. Su uso por largos períodos se debe limitar a las bajas dosis dados sus efectos adversos como son la hipertensión arterial y la trombosis. (30)

ERITROPOYETINA Y EL SNC  
Experimentos recientes han podido demostrar que la EPO es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica cuando es administrada por la vía sistémica. Por otro lado, en estudios experimentales con cultivos neuronales se ha podido comprobar que la EPO y el EPOhr son expresados tempranamente en el desarrollo fetal. También ha sido corroborada su producción en células accesorias del cerebro como los astrocitos; sus efectos funcionales sobre estas dos líneas celulares también han sido corroborados. (31)(32)
La importancia neuroprotectora de las síntesis de EPO en el tejido neuronal ha sido demostrada por el bloqueo de sus receptores y vías metabólicas con la consecuente pérdida de la actividad neuroprotectora. (33)
En modelos experimentales de isquemia cerebral ha sido observada una fuerte regulación positiva de la EPO y sus receptores en el cerebro isquémico, poniendo a relieve su potencial efecto neuroprotector. (34)

EPO EN EL ACCIDENTE CEREBRO VASCULAR ISQUEMICO
Modelos de experimentación animal han podido verificar la actividad neuroprotectora de la EPO en modelos experimentales de isquemia cerebral. Una reducción del área de infarto cerebral pudo ser demostrada en modelos de hipoxia cerebral en ratones. En adición a esto también se pudo corroborar que se produce una reducción del infiltrado inflamatorio y la síntesis de citocinas en el tejido dañado por la isquemia. Por otra parte, nuevas evidencias han mostrado una conservación de las funciones cognitivas de los animales sometidos a estos experimentos después de provocada la isquemia y administrada la EPO. (35)(36)
Por otra parte, en modelos de hemorragia subaracnoidea inducida, la administración sistémica de EPO se vio correlacionada  con una normalización rápida del flujo sanguíneo cerebral  y una reducción del número de neuronas necróticas. Las ratas en las cuales se indujo un daño espinal hipóxico o traumático, su recuperación motora fue superior cuando se administró EPO. (36)
La retina parece ser otra diana importante para la EPO, se ha podido comprobar una alta síntesis de la proteína  en la enfermedad venoclusiva de la retina y en las oclusiones arteriales a este nivel. No queda claro aún su responsabilidad en la génesis de la neovascularización de la retina y su papel en la neuropatía diabética y otros desórdenes isquémicos de este tejido. (37)

Un reciente ensayo clínico en humanos con accidente cerebro vascular isquémico pudo corroborar que la recuperación neurológica fue más rápida en los pacientes a los cuales se les administró EPO y el tamaño del infarto también se vio reducido en las tomografías evolutivas, en relación con el grupo control. (38)(39) Ver Fig. 2.

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Fig. 2. Efectos neuroprotectores de la EPO y  sus mecanismos de acción implicados.

 

IMPLICACIONES TERAPÉUTICAS PARA EL USO CLÍNICO
La EPO ha sido empleada en la práctica clínica de forma satisfactoria por más de dos décadas en el tratamiento de la anemia asociada la insuficiencia renal crónica  y en la anemia asociada al paciente con cáncer. En estos pacientes la anemia es un factor de riesgo para desarrollar eventos cardiovasculares. (40)
Numerosos y pequeños estudios han sido realizados en estos pacientes donde se ha podido comprobar los beneficios cardiovasculares del tratamiento con EPO. Sin embargo, no existen grandes estudios aleatorizados controlados que puedan establecer beneficios claros del tratamiento de la anemia en estos pacientes y su repercusión sobre la función miocárdica. (40)
La anemia es un denominador común en muchos pacientes con insuficiencia cardíaca y la magnitud de la misma se  ha asociado con una mayor severidad de la insuficiencia. Aunque la causa de la anemia en estos pacientes es multifactorial se ha podido comprobar un compromiso en la producción de EPO y una pobre respuesta medular a la misma. Un número reducido de estudios han podido corroborar  que la administración de EPO se correlacionó con una significativa mejoría de la función ventricular y una mayor capacidad para el ejercicio. (40)
Las propiedades protectoras no hematopoyéticas de la EPO también  pueden ser beneficiosas en pacientes con síndromes coronarios agudos. Interesantemente niveles elevados de EPO en pacientes con IMA reciente se correlacionan con un mejor pronóstico a largo plazo. (41)
Por otra parte, en ensayos clínicos de accidentes cerebro vasculares isquémicos,  ha sido corroborado el efecto beneficioso del empleo de EPO sobre la dimensión del infarto, la recuperación neurológica y la función cognitiva. (41) Ver Fig. 3.

2   3

Fig. 3 Erythropoietin Therapy for Acute Stroke Is Both Safe and Beneficial. Molecular Medicine 8(8): 495–505, 2002.-

 

La retina parece otro sitio atrayente como blanco terapéutico ante la isquemia se ha podido corroborar su efecto beneficioso en las fases tempranas de la oclusión venosa y arterial central de la retina. (41) Ver Fig. 4.

6 

 

Fig. 4 Erythropoietin administration protects retinal neurons from acute ischemia-reperfusion injury. www.pnas.orgcgidoi10.1073pnas.152321399

 

Resulta además tentadora su posible aplicación en los eventos isquémicos del recién nacido donde los efectos adversos de la EPO son mucho menos importantes. Su eficacia ya ha sido comprobada en el tratamiento de la anemia de la prematuridad. (42)

 

CONCLUSIONES

  1. De los estudios experimentales se desprenden conclusiones importantes, la EPO es capaz de ejercer una influencia crucial en los eventos isquémicos agudos a través de la reducción del tamaño del infarto, la inhibición de la apoptosis y el mecanismo de formación de nuevos vasos.
  2. La Eritropoyetina ya no es utilizada solamente para el tratamiento de las anemias, sino que tiene nuevas propiedades protectoras en tejidos como Corazón, Cerebro y Retina, entre otros. 
  3. En la clínica estos resultados de la experimentación deberán ser extrapolados a humanos en ensayos clínicos aleatorizados y controlados para incorporar una nueva y eficaz arma en el tratamiento de los eventos isquémicos agudos.

 

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