ARTÍCULO ORIGINAL

 

Comportamiento de la Fenilcetonuria en  la  provincia Holguín. Enero/1986- Mayo/2009

 

 

Autores:

Osmany Álvarez Paneque *
David Yunior Velasco Peña**
Tania de Zayas Galcerán***

 

Tutora:

Dra. Galina Galcerán Chacón ****

 

*Estudiante de 6to año de medicina. Instructor no Graduado de Medicina Interna.
** Estudiante de 4to año de medicina. Alumno Ayudante de Medicina Interna.
*** Estudiante de 6to año de medicina. Alumno Ayudante de Caumatología.
****Especialista en 2do grado de Pediatría, Máster en Nutrición, Profesora Asistente. Hospital Pediátrico “Octavio de la Concepción y de la Pedraja”

 

Resumen
Introducción: Los adelantos cientificotécnicos, especialmente  en  la biotecnología y la bioquímica, han posibilitado esclarecer numerosas interrogantes en relación con algunas afecciones. La Fenilcetonuria es el más conocido de todos los errores congénitos del metabolismo. Su descubrimiento se produjo en 1934 al descubrirse el ácido fenilpirúvico y fenilacético en la orina de pacientes con retraso mental.
Objetivo: Describir el comportamiento de la Fenilcetonuria en la Provincia de Holguín, en el período de enero del 1986 a mayo 2009.
Diseño Metodológico: Se realizó un estudio observacional descriptivo  longitudinal retrospectivo en el Hospital Pediátrico de Holguín. El universo estuvo constituido por  los  12 pacientes con el diagnóstico de Fenilcetonuria. La información  se obtuvo a través de las   historias clínicas.
Resultados: El 66.6% de los pacientes presentó un control metabólico bueno (8), y de ellos 7 el 58.3% un intelecto normal; de los pacientes diagnosticados antes de 1986, 3 son RML (42.9%) y el 100% de los diagnosticados por programa  presentan intelecto normal (5), el 28,6% diagnosticados fuera de programa están incapacitados (2) y 4 de los pacientes diagnosticados por programa estudian (80%), 10 de los pacientes se encuentran eutróficos (83.3%) y el 100% de los pacientes diagnosticados después de 1986 no presentaron síntomas.
Conclusiones: Los pacientes diagnosticados luego de 1986 mantiene un nivel intelectual normal y se han integrado todos al estudio.

Palabras Clave: Fenilcetonuria, aminoacidopatía, errores innatos del metabolismo.

 

Introducción

Entre los trastornos congénitos del metabolismo sobresale,  por su incidencia, la Fenilcetonuria; y a pesar de los logros alcanzados en su diagnóstico precoz y tratamiento, continúa siendo  un problema el no haber podido corregir aún  el defecto que la produce.
La Fenilcetonuria u oligofrenia fenilpirúvica es el más conocido de todos los errores congénitos del metabolismo, Es un trastorno hereditario que se presenta en alrededor de  10/100 000  nacidos vivos. Su descubrimiento por Asbojn Folleng se produjo en 1934 al descubrir el ácido fenilpirúvico y fenilacético en la orina de pacientes con retraso mental, que presentaba un olor característico. (1, 2)
En 1961 se ideó una prueba con éxito en la detección colectiva de fenilalanina en neonatos. Se basaba en colocar una gota de sangre sobre un papel de filtro y dejarla secar para practicar un análisis de inhibición bacteriana. (3)
Los grupos de la National Association for Retarded Children lograron que se aprobaran algunas leyes en muchos estados en los que se exigía descartar la fenilcetonuria en todos los recién nacidos. Al comienzo de los años 60, había ya muestras abrumadoras de que el tratamiento dietético precoz era la solución para esta enfermedad. (4-7)
En Cuba se iniciaron los programas de detección sistémica en 1980 con la aplicación del Test de Guthrie lo cual se hace masivo en el año 1986. (6,7)   
Podemos definir la fenilcetonuria clásica, como la enfermedad causada por un error congénito del metabolismo donde existe un déficit completo de la enzima hepática, fenilalanina hidroxilasa. La deficiencia de esta enzima imposibilita el metabolismo de un aminoácido esencial, la fenilalanina. El incremento de esta en sangre y de los metabolismos resultantes de las vías metabólicas alternativas desarrolladas, trae como consecuencia una serie de trastornos donde el retraso mental progresivo es el daño más serio. (8,9)
Desde el punto de vista genético esta enfermedad se hereda con un carácter autosómico recesivo, planteándose que el locus genético cuya mutación es la causante, se encuentra en el cromosoma 12 entre las regiones q22 y q24. (10)
Existen varias formas clínicas y bioquímicamente distintas de hiperfenilalaninemia. Para su clasificación se emplean diferentes formas de agruparlas.  (11) Existe la siguiente clasificación:

  • Fenilcetonuria clásica.
  • Hiperfenilalaninemia.
  • Variantes por defectos de cofactores.

Al nacer el lactante afectado por esta enfermedad es clínicamente un niño normal, los síntomas y signos que la caracterizaran aparecerán de forma progresiva.
Para su manejo estas manifestaciones clínicas se pueden agrupar de forma didáctica de la siguiente forma:

  • Alteraciones Neurológicas: Estas van a ser las más características de la enfermedad y aparecen clínicamente de la siguiente forma.
  • Retraso Mental
  • Epilepsia.
  • Convulsiones.
  • Trastorno de Conducta.
  • Trastornos del tono muscular.
  • Alteraciones óseas:
  • Cabeza pequeña por microcefalia.
  • Maxilar prominente, por lo que el cierre de la boca es imperfecto.
  • Dientes separados y con el borde cerrado.
  • Trastorno importante del crecimiento.
  • En el rayo x del recién nacido se puede constatar al nivel de la metáfisis de la extremidad distal del cúbito y el radio, espículas finas perpendiculares.
  • Alteraciones Cutáneas: El 60 % presenta color claro de piel, cabellos y ojos.
  • Eczema.
  • Olor desagradable a ácido fenilacético.

El éxito de la terapéutica radica en un diagnóstico precoz de la enfermedad.
Los criterios para plantear una fenilcetonuria clásica son:

  • Una cifra de fenilalanina en plasma superior a 20mg/dl.
  • Nivel de tirosina normal, inferior a 3mg/dl.
  • Aumento de la excreción urinaria de los metabolitos de la fenilalanina (ácido fenilpirúvico y o-hidroxifenilacético.
  • Concentración normal del cofactor tetrahidrobiopterina.

Debemos conocer que el valor normal de fenilalanina en sangre es de 1.0 a 3.0 mg/dl.
El diagnóstico depende de la determinación de los niveles de fenilalanina en sangre, para realizarlo se emplean diferentes métodos. (12,13)
Una vez diagnosticado un paciente fenilcetonúrico e iniciado el tratamiento este debe mantenerse de por vida. (13,14)
Se plantea incluso que pacientes mayores que nunca han sido tratados mejoran su hiperactividad y agresión con una dieta pobre en fenilalanina.
En nuestro país los preparados más conocidos son PKU1 y PKU2 de la firma MILUPA que tiene un alto contenido de proteína en relación con el aporte energético.  (15)
INDICACION MÉDICA DE LA DIETA

  • Para pacientes con fenilcetonuria.
  • Para pacientes con fenilalaninemia que presenten alguna sintomatología.

El estado cubano garantiza la atención y seguimiento de estos niños con la administración de forma gratuita del hidrolizado de caseína libre de fenilalanina.
 Lograr el consumo de alimentos que logren aportar niveles adecuados de este aminoácido y que a su vez satisfaga las necesidades del resto de los nutrientes para garantizar un desarrollo adecuado del niño es el objetivo fundamental en la dieto terapia de esta enfermedad. (12,14)
El Programa implantado en Cuba de forma masiva en 1986, convierte a nuestro país en uno de los pocos países que lo mantiene de forma obligatoria a todos los recién nacidos, esto  ha permitido la disminución de los síntomas, e incluso, ha logrado que muchos de estos niños presenten un  intelecto totalmente normal.
Por lo anteriormente planteado se formula el siguiente problema científico: ¿Cómo se ha comportado el estado de salud de los pacientes con fenilcetonuria en Holguín desde enero de 1986 hasta mayo del 2009?

 

Objetivos
    General:

  • Describir el comportamiento de la Fenilcetonuria en Holguín de enero de 1986 hasta mayo de 2009.

    Específicos:

  • Evaluar el Control Metabólico de los pacientes.
  • Describir el grado de relación entre el Control metabólico y el Intelecto de los pacientes.
  • Determinar como se comportó el intelecto de los pacientes en correspondencia con el período de diagnóstico.
  • Evaluar el estado nutricional de los pacientes.
  • Relacionar los síntomas con el período de diagnóstico.

 

Diseño Metodológico
Se realizó un estudio de tipo Observacional descriptivo longitudinal retrospectivo en el Hospital Pediátrico “Octavio de la Concepción y la Pedraja” de Holguín,  que consistió en determinar el estado de salud de los pacientes con diagnóstico de fenilcetonuria desde enero de 1986 hasta mayo de 2009.
El universo del estudio estuvo constituido por 12 pacientes  con el diagnóstico Fenilcetonuria. A todos los pacientes  de la muestra  se les realizaron pruebas metabólicas todos los meses desde su diagnóstico (determinación de Fenilalanina) y estudios psicológicos.
Se trabajaron las siguientes variables: Edad, sexo, desarrollo intelectual, integración social, control metabólico, evaluación nutricional, etapa de diagnóstico y síntomas.

Criterios Éticos Para la realización de este trabajo, siguiendo lo establecido por la Declaración de Helsinki de 1976, para investigaciones médicas, se consultó el comité de ética de la institución hospitalaria el cual aprobó la extracción de los datos necesarios para la investigación de las historias clínicas individuales.

Obtención y Análisis de la Información

Como en  toda investigación de salud desempeñan un papel fundamental los métodos empíricos, teóricos y estadísticos. En la presente investigación los mismos fueron aplicados como a continuación se exponen:
Métodos Empíricos: permitieron la obtención y elaboración de los datos.
En esta investigación fueron empleados:
El análisis documental: Se revisaron las historias clínicas individuales de los departamentos de Estadísticas del Hospital Pediátrico Universitario “Octavio de la Concepción y la Pedraja” y de  la Dirección Provincial de Salud y se registró la información en planillas de vaciamiento.
Métodos Teóricos: los mismos permitieron la construcción y desarrollo de la teoría científica y el enfoque general para abordar el problema científico, para lo cual se revisaron 61 referencias bibliográficas en las que nos apoyamos para realizar la discusión de los resultados.
Estadística descriptiva: se utilizó la frecuencia Absoluta y la Relativa.
Los datos recolectados se vaciaron en una hoja de cálculo del programa Microsoft Excel, en una computadora Pentium 4 compatible con Word xp. Las tablas se realizaron en Microsoft Excel. Los resultados se presentaron en forma de tablas.

 

Resultados:

Tabla 1. Distribución de Pacientes con Fenilcetonuria, según Edad y Sexo. Hospital Pediátrico: “Octavio de la Concepción y la Pedraja”. Enero/86– Mayo/09


Grupo de Edades

Sexo

Total

F

M

N

%

5-10

0

2

2

16.7

11-20

1

2

3

25.0

21-30

2

2

4

33.3

31-40

1

2

3

25.0

Total

4

8

12

100

Fuente: Historia Clínica
En esta distribución se observa que el 33.3% de los pacientes están entre los 21 y 30 años.

 

Tabla 2. Distribución de Pacientes con Fenilcetonuria, según Desarrollo Intelectual y Control Metabólico. Hospital Pediátrico: “Octavio de la Concepción y la Pedraja”. Enero/86– Mayo/09
 Fuente: Historia clínica.


Control Metabólico

Intelecto

 Total

%

Normal

RML

RMM

RMS

Bueno

7

1

0

0

8

66.6

Regular

0

1

1

0

2

16.7

Malo

0

0

0

2

2

16.7

Total

7

2

1

2

12

100

%

58.3

16.7

8.3

16.7

100

 

Al observar la tabla 2 se observa que 8 de los pacientes presentan un control metabólico bueno, lo que representa un 66.6% y solo 2 un control malo (16.7%), así como 7  pacientes, intelectualmente son Normales (58.3%)  y 2 presentan un RMS (16.7%).

 

Tabla 3. Distribución de Pacientes con Fenilcetonuria, según intelecto y tiempo de diagnóstico. Hospital Pediátrico: “Octavio de la Concepción y la Pedraja”. Enero/86– Mayo/09.

 

 

Intelecto

   Tiempo de diagnóstico

Total

%

Antes de 1986

   Después de 1986

No

%

No

%

Normal

1

14.2

5

100

6

50.0

RML

3

42.9

0

0

3

25.0

RMM

1

14.3

0

0

1

8.4

RMS

2

28.6

0

0

2

16.6

Total

7

100

5

100

12

100

       Fuente: Historia clínica.
De los pacientes diagnosticados con  el programa el 100 % presentan un intelecto normal (5) y de los diagnosticados fuera de programa el 42.9 % son RML (3) y el 28.6 RMS (2).

 

Tabla 4. Distribución de Pacientes con Fenilcetonuria, según Integración Social y tiempo de diagnóstico. Hospital Pediátrico: “Octavio de la Concepción y la Pedraja”. Enero/86– Mayo/09.

 

Integración Social

   Tiempo de diagnóstico

Total

%

Antes de 1986

   Después de 1986

No

%

No

%

Estudian

0

0

4

80.0

4

33.3

Trabajan

3

42.9

1

20.0

4

33.3

Ama de casa

2

28.6

0

0

2

16.7

Incapacitado

2

28.6

0

0

2

16.7

Total

7

100

5

100

12

100

Fuente: Historia clínica.

 

Según la integración social de los pacientes diagnosticados antes de 1986 el 28.6% está incapacitado (2) y el mismo por ciento es ama de casa, de los diagnosticados después de 1986 el 80 % estudian (4).

 

Tabla 5. Distribución de Pacientes con Fenilcetonuria, según Evaluación Nutricional. Hospital Pediátrico: “Octavio de la Concepción y la Pedraja”. Enero/86– Mayo/09


Estado Nutricional

No

%

Eutrófico

10

83.3

Sobrepeso

2

16.7

Total

12

100

Fuente: Historia Clínica.

La tabla 5 describe él numero de pacientes, según la valoración nutricional, donde 10 de ellos son eutróficos para un 83.3% y 2 sobrepeso (16.7%).

 

Tabla 6. Distribución de Pacientes, según Síntomas y tiempo de diagnóstico. Hospital Pediátrico: “Octavio de la Concepción y la Pedraja”. Enero/86– Mayo/09

 

Síntomas

Tiempo de diagnóstico

Antes de 1986

Después de 1986

No

%

No

%

Epilepsia

2

28.6

0

0

Trastornos de Conducta

1

14.3

0

0

Trastornos del tono Muscular

1

14.3

0

0

Alteraciones óseas

2

28.6

0

0

Alteraciones
Cutáneas

4

57.14

0

0

Fuente: Historia Clínica.

Al analizar los síntomas más importantes 2 de los pacientes diagnosticados fuera de programa presentaron epilepsia (28.6%) y el 57.14% de ellos presentaron alteraciones cutáneas (4) y de los diagnosticados dentro de programa solo uno presenta alteraciones óseas (20 %)

 

Discusión de los Resultados
Hasta la fecha analizada en nuestro trabajo, se reportaron en el país, un total de 67 pacientes fenilcetonúricos con una distribución en  todas  las provincias, y predominio en Holguín. Esto puede deberse al origen español de nuestra población y que muchas de las comunidades holguineras presentan un alto nivel de consaguinidad. Una hipótesis probable para explicar esta distribución de pacientes, sería la de la existencia de un efecto de fundador.
El Retraso Mental es el síntoma capital de esta enfermedad, pero es posible detenerlo o evitarlo con un control estricto de la dieta de los pacientes, que determina a su vez el nivel de fenilalanina en sangre, de los casos estudiados la gran mayoría presentó un control metabólico bueno, coincidiendo  con los pacientes con un intelecto normal (Tabla2). Al observar los diagnosticados con el Programa de Detección Precoz, todos presentan un intelecto normal, a diferencia de los diagnosticados antes de 1986, en el que  la mayoría presenta algún nivel de retraso mental (Tabla3). Estos resultados coinciden con estudios realizados en Cuba en 1989 por Gutiérrez García (15) donde de igual forma la mayoría de los pacientes diagnosticados a solo 3 años del inicio del programa ya evidenciaban una disminución de retraso mental y luego en estudios realizados por los mismos autores en el 2002 el 97% presentaba intelecto normal. Los estudios realizados en  1997 por Marcos Placencia y Pérez Torres (16) muestran que más del 80% de los casos diagnosticados por el programa presentaban un intelecto normal. En el estudio llevado a cabo por  Barrios García en el 2002 (17) se plantea que la mayoría de los pacientes diagnosticados y tratados a tiempo con la dieta, donde se ha mantenido un buen control metabólico, presentan un intelecto normal.  Esto demuestra que los pacientes diagnosticados por el programa se encuentran en su totalidad con intelecto normal debido a que la intervención oportuna de la dieta así  como en algunos de los diagnosticados fuera del programa, permitió, junto al seguimiento metabólico, disminuir considerablemente los niveles de fenilalanina y por consiguiente los de tirosina,  provocando una menor afectación del Sistema Nervioso Central.
 La evaluación  clínico-bioquímica periódica, permite comprobar la efectividad del tratamiento nutricional y modular del mismo, en dependencia de la evolución particular de cada caso, brindar apoyo psicológico al paciente y a la familia, así como alternativas para su adaptación y el manejo de la enfermedad.
La integración total a la sociedad ha sido desde los inicios del Programa una de las metas principales. La gran mayoría de los pacientes diagnosticados por el Programa Neonatal en la actualidad estudian y la totalidad de los pacientes incapacitados fueron diagnosticados antes de implantarse el programa de forma masiva (Tabla 4). Marcos Plasencia (16) en su estudio refiere que más del 87% de los pacientes diagnosticados con el programa se han integrado a la sociedad de alguna forma, Villaverde (18) en un estudio realizado en España en el 2005 refiere que gran número de los pacientes tratados con la dieta se han incorporado al estudio o al  trabajo.  La estimulación temprana desde el punto de vista neurológico, garantiza un mejor desarrollo de cada individuo para maximizar sus capacidades, y por tanto, una mejor adaptación a la sociedad. Al mantener un control metabólico estable de los pacientes y una atención sistemática por un equipo multidisciplinario permite que estos pacientes se integren con facilidad a la sociedad e incluso algunos puedan estudiar carreras universitarias.
La dieta de estos pacientes es nula o muy pobre en proteínas animales, además se le limitan una serie de alimentos de origen vegetal. En la Tabla 5 se observa que casi la totalidad de los pacientes se encuentran eutróficos y el resto sobrepeso.  Las estadísticas del  Programa Nacional (19) reflejadas en el 2006 coinciden en que la dieta, a pesar de ser pobre en proteínas animales, puede mantener un estado nutricional  normal en los pacientes. Estudios Nutricionales realizados por Jiménez (20) en Venezuela, confirman que el estado nutricional del 60% de  los pacientes   a los que se  les realizó el estudio, son eutróficos. La atención integral al niño y programa alimentario que se les brinda es totalmente gratuito gracias a nuestra  Revolución. Permite mantener un buen seguimiento nutricional de estos pacientes, evitándose  que pierdan peso o se desnutran. Las consultas mensuales con su valoración nutricional permiten calcular las calorías necesarias para la edad y actividad que realizan, valorando además el control metabólico.
La Fenilcetonuria, aparte del Retraso Mental, es acompañada por un gran cortejo sintomático que está determinado por los niveles de fenilalanina y tirosina circulantes en sangre. Todos los pacientes que nacieron fuera del programa y además vivieron una temporada de sus vidas sin la dieta padecieron de los diferentes síntomas; sin embargo, los nacidos dentro del programa  ninguno presentó síntomas (Tabla 6), Las Estadísticas del Programa Nacional (19) coinciden con el estudio, al reflejar que la dieta ha disminuido casi la totalidad  de los síntomas en los pacientes,  En estudios dietéticos realizados por Rojas (21) en el 2007, en España, refleja que los pacientes que han cumplido con la dieta desde su diagnóstico presentan muy pocos síntomas y los que predominan son los óseos por ser invariables después de implantados.  Los  estudios realizados por Ferreiro Martini (22) en Brasil en el 2008 muestran que en los pacientes con buen tratamiento dietético disminuyen las alteraciones óseas, debido a la normalización de los niveles de calcio. Los síntomas tienden a desaparecer en los pacientes con un control metabólico bueno; la dieta y el buen manejo de los pacientes permiten que se comporten como pacientes totalmente sanos, pero es evidente cuando llega a consulta un paciente con niveles de fenilalanina por encima de 15mg/% la presencia, generalmente, de convulsiones y alteraciones del tono muscular que disminuyen con el tratamiento dietético.

Conclusiones

  • El Programa de Diagnóstico Precoz ha permitido que el Estado de Salud  de los pacientes fenilcetonúricos mejore en cuantías significativas con una estabilidad en el control metabólico y una integración apreciable a la sociedad.
  • El estado nutricional de los pacientes es el óptimo y los pacientes a los que se les realizó una intervención temprana en su dieta mantienen un intelecto normal.
  • Los pacientes diagnosticados con el programa no presentan síntomas.

              
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