Artículo original

 

Valoración terapéutica de una nueva guía para el tratamiento de las leucemias mieloides agudas.

 

Autores:
Flavio Andrés Bovio Caltieri 1
Eliana Paola Álvarez Cabral 1


Tutores:
Dr. Rafael Alejandro Gómez Baute 2
Dr. Julio Dámaso Fernández Águila 3


1 Estudiante de 6º año de Medicina. Alumno Ayudante de Hematología.
2 Especialista de 1er Grado en MGI y 1er Grado en Hematología. Profesor Asistente.
3 Especialista de 2do Grado en Hematología. Profesor Asistente.

 

Universidad de Ciencias Médicas de Cienfuegos


RESUMEN

Introducción: La sobrevida de las leucemias mieloides agudas (LMA) es modesta con escasos resultados terapéuticos y elevados índices de mortalidad por lo cual se hace necesaria una nueva filosofía en su manejo y tratamiento.

Objetivos: Determinar la sobrevida de las leucemias mieloides agudas en el Hospital Dr. Gustavo Aldereguía Lima de Cienfuegos después de una modificación de las guías de tratamiento en el periodo de tiempo comprendido entre Noviembre de 2008 a Febrero de 2011.

Diseño Metodológico: Se trata de un estudio observacional descriptivo, longitudinal, retrospectivo, donde se trabajó con el universo constituido por 25 pacientes diagnosticados de LMA y a los cuales se les aplicó la nueva guía terapéutica. Los datos fueron obtenidos a través del libro de registro de hemopatías malignas del departamento de Hematología.

Resultados: La edad media de la serie estudiada fue de 56 años. El sexo femenino predominó con 13 casos. La variante morfológica más frecuente fue la LMA M4 (mielomonocítica). La sobrevida global de la serie fue de un 32.4% con una media de 12.6 meses. La sobrevida global fue superior en los pacientes menores de 60 años 39.6 % vs 35.7 %. Los pacientes en los cuales se les aplicaron los esquemas HAM y EMAG tuvieron una mejor sobrevida 50 % y 33.3 % respectivamente.

Conclusiones: Se concluye que con el empleo de la nueva guía de tratamiento la sobrevida por leucemias es mejor en comparación a los esquemas tradicionales.

Palabras clave: leucemias agudas, sobrevida, tratamiento.

 

 

 

INTRODUCCIÓN
El progreso rápido en el conocimiento de la leucemia, llevó al tratamiento clínico estándar de antraciclina y ara-C (1982) en ciclos repetitivos, consolidado por la quimioterapia; curable para muchos pacientes con riesgos citogenéticos favorables o intermedios, pero con resultados muy modestos en adultos viejos con dichos riesgos. (1,2)
Heinrich Lissauer (1861-1891) informó sobre el beneficio del uso de arsénico en pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC). En la actualidad esta droga es uno de los agentes más eficaces en el tratamiento de las recaídas de la leucemia aguda promielocítica (LAP-M3). (3)
La leucemia mieloide aguda es la más común en los adultos. En pacientes más jóvenes definidos en el orden operativo como los menores de 60 años de edad, el pronóstico es mejor que en su contraparte. Dada la heterogeneidad de la enfermedad a excepción de la leucemia promielocítica, esta ha sido tratada con el basamento de dos pilares básicos: las Antraciclinas y el Arabinócido de Citocina (ara-C). En los últimos 40 años la utilización del clásico esquema 3+7, ha sido el paradigma de tratamiento no siempre eficaz. La intensificación de la terapia con ara-C y la adición de nuevas drogas, ha fallado en los últimos ensayos clínicos en demostrar su efectividad, con tasas de remisión que han oscilado entre un 50 y 75%. (4)
La asociación de ara-C con una antraciclina fue el tratamiento estándar de la LMA por más de 40 años. La tasa de remisión completa varía, en cada estudio, de acuerdo con la edad y la proporción de pacientes de riesgo alto, sin embargo, está establecida entre el 70 y 80% para pacientes con edad menor de 60 años. En relación a la dosis del antracíclico, un estudio de fase III aleatorizó 657 pacientes de hasta 60 años de edad para el esquema 3+7, utilizando Daunorubicina de 45 mg/m² o 90 mg/m². El grupo que recibió la dosis intensificada presentó una tasa superior de respuesta completa (RC) y supervivencia global (SG), siendo superior en un 50%. Entretanto, los estudios comparativos entre Daunorubicina e Idarubicina en dosis estándar (45 mg/m²), no mostraron superioridad de un agente sobre el otro. (5)
El tratamiento post remisión con ara-C en dosis altas, fue establecido como estándar a partir del estudio del Grupo de Cáncer y Leucemia B con 596 pacientes en remisión completa, los cuales recibieron cuatro ciclos de consolidación con ara-C en dosis bajas, intermedias o altas, resultando en una supervivencia libre de enfermedad del 21, 25 y 39% en cuatro años, respectivamente. (6,7)
Un análisis publicado en el JAMA que incluyó más de 6 000 pacientes, reunió 24 estudios prospectivos y concluyó que el trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (TCPH) alogénico en la primera remisión, mejora las tasas de supervivencia libre de enfermedad y sobrevida global de pacientes con LMA con citogenética intermedia y riesgo alto. (8,9)
El esquema G-AraMy resultó en el 43% de la remisión completa, con SG mediana de nueve meses, dato muy alentador considerando que casi la mitad de los pacientes presentó LMA secundaria. La asociación entre Clofarabina IV y ara-C, presentó un 63% de respuesta completa en la primera línea, para pacientes mayores de 60 años. La Decitabina es un medicamento hipometilante que fue aprobado para el tratamiento de la mielodisplasia, pero actualmente está siendo evaluada en el de las leucemias agudas. (10,11)

 

 

Leyendas del nuevo protocolo de tratamiento:
• HAM= Altas dosis de Citosar + Mitoxantrone
• EMA-G= Citosar + Etopósido + Mitoxantrone +
Factor estimulante de colonias granulociticas.
• MA= Citosar + Mitoxantrone
• DA= Daunorubicina + Citosar (ara-C, Arabinocido de Citocina)
• IA= Idarubicina + Citosar
• COAP= Ciclofosfamida, Vincristina, Citosar, Prednisona.
• TOA= Trióxido de Arsénico
• RC= Remisión completa
• ECOG= Estatus performance (Ver anexo II)

 

Hasta el momento, el equipo de Hematología de Cienfuegos realizó un estudio retrospectivo de series de casos, acerca del comportamiento de la sobrevida en pacientes con Leucemias Mieloides Agudas en un período de 11 años, lo cual arrojó resultados muy modestos al igual que en el resto del mundo. Debido a esto es que surge la necesidad de emplear nuevas técnicas y protocolos en el tratamiento de estas hemopatías malignas, con la finalidad de lograr mejores resultados y mejor sobrevida en estos pacientes; por este motivo se comenzaron a utilizar nuevas guías de tratamiento basadas en las evidencias científicas de grandes estudios internacionales y fundamentadas en los mejores resultados clínicos, las cuales obtuvieron una sobrevida superior en comparación con los esquemas terapéuticos tradicionales. (12,13)


Es oportuno mencionar, que este nuevo protocolo de tratamiento, consiste básicamente en combinaciones a diferentes dosis de los fármacos tradicionales que ya se venían empleando desde hace varias décadas. No se trata de nuevas drogas, sino de nuevos esquemas con distintas dosis, utilizados en el momento adecuado realizando una previa estratificación del paciente.


¿Cuál es el comportamiento de la sobrevida global en los pacientes con leucemia mieloide aguda, a los cuales se les aplicó una modificación del protocolo vigente de tratamiento basado en evidencias científicas?


OBJETIVO
Determinar la sobrevida de los pacientes con diagnóstico de leucemia mieloide aguda (LMA) en el Hospital Dr. Gustavo Aldereguía Lima, después de una modificación de las guías de tratamiento en el período de tiempo comprendido entre noviembre de 2008 y febrero de 2011.


DISEÑO METODOLÓGICO
Tipo de Estudio

Observacional descriptivo, longitudinal, retrospectivo.
Lugar

Hospital clínico quirúrgico docente Dr. Gustavo Aldereguía Lima, Cienfuegos, Cuba.
Tiempo

Noviembre 2008 hasta febrero 2011, total 27 meses.
Universo

Se trabajó con un universo que estuvo conformado por los 25 pacientes con leucemia mieloide aguda, diagnosticados en el tiempo de estudio y tratados con la nueva guía modificada de tratamiento.
Criterios de inclusión
- Todos aquellos pacientes con LMA que fueron tratados con la nueva guía terapéutica, en el Hospital Dr. Gustavo Aldereguía Lima en el período de tiempo entre 2008 y 2011.
- Tener todos los resultados de análisis complementarios realizados en el período comprendido para el estudio, registrados en las microhistorias.
Criterios de exclusión:
- Pacientes cuyas microhistorias o informes de medulograma no se encontraran disponibles por cualquier motivo.
Procedimientos e instrumentos de recolección de datos

Se emplearon los libros de registros de informes de medulograma y hemopatías malignas, así como las microhistorias individuales de cada paciente, para la obtención de las variables sexo, edad, variante diagnóstica, origen, trasplante, fecha de diagnóstico y de fallecimiento.

Procesamiento estadístico

En el procesamiento de los datos derivados de los instrumentos aplicados, se utilizaron los métodos de la estadística descriptiva para presentar los mismos en tablas de distribución de frecuencia. Se calcularon además, estadígrafos de tendencia central y de dispersión. Se aplicaron las pruebas estadísticas de Kaplan Meier para la estimación de la sobrevida, siendo el análisis estadístico más adecuado para este tipo de estudio debido a un universo pequeño. Para el procesamiento y organización de la información se construyeron tablas de datos utilizando el paquete estadístico SPSS versión 15 para Windows, la información escrita fue procesada a través de Microsoft Word, la presentación verbal será en PowerPoint, todos correspondientes a Microsoft Office 2007.


RESULTADOS


Tabla Nº1. Distribución de los pacientes según características generales. Hospital Dr. Gustavo Aldereguía Lima. Cienfuegos, Cuba. Noviembre 2008-Febrero 2011 (n=25).


Fuente: libro de registros y microhistorias *EICH: enf. injerto contra hospedero.

 

Gráfico Nº1. Sobrevida global de pacientes con diagnóstico de LMA. Hospital Dr. Gustavo Aldereguía Lima. Cienfuegos, Cuba. Noviembre 2008-Febrero 2011 (n=25).

 

En el Gráfico Nº1 se muestra la estimación de la sobrevida global por el método de Kaplan Meier(14), donde la misma fue de un 32,4% para los 27 meses de estudio; del total de 25 pacientes 10 están vivos, el resto falleció. La media de supervivencia en meses fue para los fallecidos de 2.6 ± 4.5 y en los que sobrevivieron de 12.6 ± 10.6 meses.


Gráfico Nº2.
Sobrevida global de pacientes con LMA según edad mayor o menor de 60 años. Hospital Dr. Gustavo Aldereguía Lima. Cienfuegos, Cuba. Noviembre 2008-Febrero 2011 (n=25).

 


 

 

En el Gráfico Nº 2 se muestra la sobrevida global en los pacientes con LMA según la edad mayor o menor de 60 años, observándose que la mejor sobrevida la obtuvieron los pacientes menores de 60 años, con un 39,6% de superviviencia a los 27 meses de seguimiento, con una media de supervivencia de 13.6 ± 4.3. En el grupo mayor de 60 años, la supervivencia fue de un 35,7% a los 27 meses de seguimiento, con una media de supervivencia de 7.0 ± 2.1.


Tabla Nº 2. Sobrevida global de pacientes con LMA según tratamiento de inducción. Hospital Dr. Gustavo Aldereguía Lima. Cienfuegos, Cuba. Noviembre 2008-Febrero 2011 (n=25).

 

Fuente: libro de registros y microhistorias


*HAM= Altas dosis de Citosar + Mitoxantrone
*EMA-G= Citosar + Etopósido + Mitoxantrone + Factor estimulante de colonias granulociticas
*3+7= Citosina arabinósido: días 1 – 7, Rubidomicina: días 1 – 3.
*COAP= Ciclofosfamida + Vincristina + Citosar + Prednisona.
*TOA= Trióxido de Arsénico

 


Gráfico Nº3. Sobrevida global de pacientes con LANL según tratamiento de inducción. Hospital Dr. Gustavo Aldereguía Lima. Cienfuegos, Cuba. Noviembre 2008-Febrero 2011 (n=25).

 



En la Tabla Nº2 y Gráfico Nº3, se muestra la sobrevida global de los pacientes con LMA según tratamiento de inducción, donde se puede apreciar que el mejor resultado se obtuvo con el esquema HAM aplicado a los pacientes menores de 60 años, con una sobrevida del 50%. Además, en estos pacientes con el esquema EMAG, se obtuvo una sobrevida de 33,3%. Por otro lado, atendiendo a los mayores de 60 años, el esquema de Bajas dosis de Citosar más Hidroxiurea y el TOA, obtuvieron buenos resultados, con un 44,4% y 37,7% respectivamente.

 

Tabla Nº3. Sobrevida global de pacientes con LMA según intervención. Hospital Dr. Gustavo Aldereguía Lima. Cienfuegos, Cuba. Noviembre 2008-Febrero 2011.

 

 

Fuente: libro de registros y microhistorias.
(*) Eventos: pacientes fallecidos.
(**) Censurados: pacientes vivos.

 

Gráfico Nº4. Sobrevida global de pacientes con LANL según intervención. Hospital Dr. Gustavo Aldereguía Lima. Cienfuegos, Cuba. Noviembre 2008-Febrero 2011 (n=25).

 

 


En la Tabla Nº3 y Gráfico Nº4, se plasma una comparación de la sobrevida global entre el antes (Ver publicación en Revista 16 de Abril: Sobrevida en LANL. Pilares para un cambio. Número 243, Año 2011) y el después de aplicada la modificación del tratamiento. Se puede observar que la curva correspondiente al después es superior, con un 32,4% en comparación a la curva del tratamiento tradicional que representa una sobrevida de 14,5%. A pesar de que esta guía lleva aplicada solamente 27 meses, se aprecia la diferencia entre ambas curvas donde la que representa el después, es decir el nuevo protocolo terapéutico, muestra resultados más alentadores y mejor supervivencia de estos pacientes, con una p= 0,378.

 

 

DISCUSIÓN
La leucemia mieloide aguda (LMA) es una enfermedad clonal heterogénea de las células progenitoras hematopoyéticas (“blastos”), las cuales pierden su habilidad de diferenciarse normalmente y de responder a los reguladores normales de la proliferación. Esta pérdida da lugar a una infección fatal, sangramiento o infiltración de órganos, típicamente, en ausencia de tratamiento, durante el primer año del diagnóstico. La LMA es la leucemia mieloide más común, con una prevalencia de 3,8 casos por 100 000, elevándose a 17,9 casos por 100 000 adultos en edades de 65 años o más. La edad promedio de la presentación está alrededor de los 70 años y tres hombres se ven afectados por cada 2 mujeres. (15,16)
En relación con la epidemiología de las leucemias agudas, la que con más frecuencia se reporta es la leucemia mielomonocítica o M4; en nuestra serie esta fue la variante morfológica más común, lo cual no difiere de lo reportado. En orden de frecuencia, le continúa la leucemia promielocitica o M3; de acuerdo a estudios epidemiológicos esta variante es la que más aparece en la población hispánica. El comportamiento del resto de las variantes morfológicas es más o menos similar y el pronóstico es por supuesto más sombrío. (16)
La supervivencia global de los pacientes con LMA, sigue siendo un reto para la mayoría de los grupos dedicados al estudio y tratamiento de esta enfermedad. En los últimos 40 años, el esquema 3+7 basado en las antraciclinas y el arabinosido de citosina, ha sido el pilar fundamental de tratamiento de las LMA. (17) Los resultados en pacientes menores de 60 años resultan siempre mejores que en su contraparte con edad superior a esta. Por otro lado, la intensificación de las dosis de Citosar y la adición de terceras drogas han fallado en demostrar su eficacia sobre la sobrevida global, no así sobre la sobrevida libre de eventos, donde sí resulta ser mejor. (18)
Sin embargo, la aparición de nuevos medicamentos antimicrobianos y la adición de los factores estimuladores de la médula ósea, han estimulado a los investigadores a continuar la experimentación con dosis intensificadas. Un trabajo reciente, publicado en la New England Journal Medicine, Anthracycline dose intensification in acute myeloid leukemia, ha probado la eficacia de las dosis intensificadas de antraciclinas sin un incremento significativo de la toxicidad cardiovascular, en los pacientes en las cuales se han empleado. (19)
En nuestro estudio, se describe el empleo de dosis intermedias y elevadas de Citosar o ara-C, las cuales hasta la fecha de iniciada la modificación del protocolo, mostraban las mejores evidencias en los estudios existentes. Sin embargo, a pesar de que las evidencias actuales muestran que estas dosis no son superiores a las convencionales en cuanto a sobrevida, el grupo de pacientes que empleó estas terapias en nuestra serie de casos, muestra hasta la fecha la mejor supervivencia. (20-22)
En cuanto a los pacientes mayores de 60 años, no existe un acuerdo unánime de cómo tratarlos, por lo que se están ensayando en la actualidad terapias dianas a blancos moleculares específicos, combinadas con drogas convencionales. (23, 24) El esquema G-AraMy resultó en el 43% de remisión completa, con una sobrevida global media de 9 meses, dato muy alentador, considerando que casi la mitad de los pacientes presentó LMA secundaria. La asociación entre clofarabina IV y ara-C, presentó 63% de respuesta completa en la primera línea, para pacientes > 60 años.(25)
La decitabina es un medicamento hipometilante que fue aprobado para el tratamiento de la mielodisplasia, pero actualmente está siendo evaluado en el de las leucemias agudas. En un estudio de fase II que incluyó 55 pacientes (edad mediana de 74 años), se observó una tasa de remisión hematológica completa de 26%; sin embargo, 44% de ellas tuvieron un control de la enfermedad por una mediana de 5 ciclos, resultando en una supervivencia global media de 9 meses. Además, es de particular importancia que la tasa de mortalidad en los primeros 30 días fue de apenas 4%, en comparación con cerca del 20% obtenido en los regímenes habituales de QT. (8,25)
El uso del inmunofenotipo para el seguimiento de la enfermedad residual mínima, puede auxiliar en la indicación del mejor esquema de consolidación. El esquema de consolidación/intensificación ambulatoria, para pacientes adultos mayores en la primera remisión completa con idarubicina y ara-C SC, mostró menores tasas de hospitalización, reducción de necesidades transfusionales, así como mayores supervivencias libres de enfermedad y SG. En este protocolo de tratamiento, el departamento de Cienfuegos utiliza un brazo B, que emplea varias opciones en los pacientes mayores de 60 años de edad. Aunque los resultados obtenidos no son óptimos, debemos destacar que hubo una evidente mejoría en la supervivencia en el grupo mayor de 60 años (35%), frente a un 9% de supervivencia previa a la intervención terapéutica (datos no presentados). (9,11)
En nuestro estudio no se difiere de estos planteamientos, el grupo de peor pronóstico fue el de mayor de 60 años, similar a lo reportado en la mayoría de los trabajos publicados en Blood, New England Journal Medicine, etc.(26)
El tratamiento para los pacientes menores de 60 años consiste en quimioterapia citotóxica y se puede alcanzar una remisión entre el 40 y el 75% de los casos, en dependencia fundamentalmente de la citogenética. Sin embargo, la quimioterapia produce tal resultado en menos del 10% de los pacientes de mayor edad, debido a su incapacidad de sobrevivir al tratamiento y esencialmente por la asociación de la edad avanzada con las anomalías citogenéticas que involucran los cromosomas 5 y 7. (26,27)
En relación con el trasplante de médula ósea, los distintos estudios han sido inconsistentes en demostrar su utilidad. En cuanto al trasplante alogénico, parece ser la opción más viable desde el punto de vista curativo, en los pacientes con riesgo intermedio y alto, para una sobrevida global de 50% a los 5 años de realizado el mismo. La opción del auto trasplante no ha mostrado ventajas significativas en relación con los esquemas de quimioterapia estándares, al comparar ambos grupos. (28,29,30)
En la última década, aunque han mejorado los resultados del tratamiento de la LMA, estos continúan siendo modestos y en la práctica, la mayor parte de los pacientes, sucumben ante una enfermedad que reaparece y progresa después de una respuesta inicial o que resulta refractaria desde sus inicios a la quimioterapia. Por ello, las LMA siguen implicando un gran reto terapéutico dentro del campo de las hemopatías malignas.

 


CONCLUSIONES
De acuerdo a los resultados obtenidos en este trabajo, se puede concluir que la sobrevida por Leucemias Mieloides Agudas después de la modificación de la guía de tratamiento, ha mostrado resultados más alentadores, con una supervivencia global de 10 pacientes para los 27 meses de estudio, lo cual no difiere del comportamiento de esta enfermedad en los países de Europa y América del Norte.
Existe mejor sobrevida en los pacientes menores de 60 años que usaron la intensificación de Citosar. En los mayores de 60, la estrategia modificada de baja intensidad y el Trióxido de Arsénico, mostraron resultados muy alentadores. La sobrevida global sería sustancialmente mejor si se excluyen las leucemias secundarias de pronóstico sombrío, aunque debemos resaltar que en el tiempo evaluado es mejor, al igual que el número de casos.
La sobrevida global de los pacientes a quienes se les aplicó la guía modificada de tratamiento es superior, con resultados más prometedores, en comparación a la curva del tratamiento tradicional, que representa una sobrevida más modesta. Debido a los pobres resultados terapéuticos que ha tenido esta hemopatía maligna, no solo en Cuba sino también a nivel mundial, estas nuevas pautas en el manejo y tratamiento, basadas en recientes evidencias científicas, resultan ser mejores que los resultados obtenidos con protocolos previos.

 


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