Universidad de Ciencias Médicas de La Habana
Facultad de Ciencias Médicas “Dr. Miguel Enríquez”
Síndrome poliglandular autoinmune tipo III. Presentación de un caso.

 

Autores:
Nolan Faiz Sedoc 1
Guillermo Alarcon Panta 2

 

Tutor:

Dr. Abdel del Busto Mesa 3


1 Estudiante de 4to año de medicina. Alumno Ayudante de Endocrinología
2 Estudiante de 6to año de medicina.

3 Especialista de 1er grado en Medicina General Integral y Endocrinología. Profesor auxiliar

 

INTRODUCCIÓN
Los síndromes poliglandulares autoinmunes (SPA) se caracterizan por la presencia de dos o más enfermedades endocrinas autoinmunes en un mismo individuo, asociadas entre sí y a otras enfermedades autoinmunes. (1,2)
Generalmente se trata de hipofunciones glandulares, excepto en el caso del tiroides, en que puede aparecer tanto como hipo o hiperfunción. Se clasifican en: tipo I, II, III y IV (subtipos especiales); cada uno de ellos comprende asociaciones, herencia y modo de presentación típico pero distinguibles desde el punto de vista genético y clínico. (3, 4)
El síndrome tipo I comienza generalmente durante el primer decenio de vida, en la edad pediátrica. También se le conoce como forma juvenil de los síndromes poliglandulares autoinmunes. Para el diagnóstico son suficientes dos de los componentes de la triada siguiente: candidiasis mucocutánea, hipoparatiroidismo e insuficiencia suprarrenal. Pueden asociarse otros defectos endocrinos como hipogonadismo o hipotiroidismo. Más rara es la aparición de diabetes. Manifestaciones adicionales como vitíligo, distrofia ungueal, queratopatía, anemia perniciosa o hipoplasia del esmalte dental lo pueden acompañar también. El número de sistemas afectados aumenta con el tiempo. Es necesario el seguimiento a largo plazo ya que ciertos componentes endocrinos pueden no aparecer hasta la cuarta década de la vida. La herencia es de tipo autosómico recesivo ligada a la mutación de un único gen situado en el cromosoma 21. Al gen mutado se le ha llamado AIRE (regulador autoinmune), y presenta una penetración del 100%, sin haberse encontrado asociaciones con HLA en cuanto a herencia. Es característica una alta variabilidad en el número y presentación de los componentes del síndrome, lo que sugiere factores ambientales que modulan la aparición de la enfermedad.(3, 5, 6, 7)
El síndrome tipo II o de Schmidt presenta según su descripción diabetes mellitus, insuficiencia suprarrenal y tiroideopatía autoinmune. Para su diagnóstico son precisas la coexistencia de disfunción corticosuprarrenal con diabetes y con hipo o hipertiroidismo. De inicio en la edad adulta. La presencia de anticuerpos positivos antimicrosomales (anti-tiroperoxidasa) o anti-tiroglobulina no predicen la futura aparición de enfermedad tiroidea, que suele presentarse en forma de tiroiditis de Hashimoto. Son menos frecuentes que en el tipo I las asociaciones dermatológicas como vitiligo o alopecia. Hasta en un cuarto de los pacientes diagnosticados de miastenia gravis y en una porción superior si ésta se asocia a timoma, presentan síndrome poliglandular autoinmune tipo II. Algunos pacientes presentan también hipoparatiroidismo, habitualmente transitorio. La herencia es de tipo autosómico, aunque parece ligada a más de un gen. Se ha encontrado asociación con HLA DR3. Es la forma más frecuente de estos tres síndromes, encontrándose en un estudio que la prevalencia era del 1% entre los pacientes de una clínica de endocrinología. Se hace obligado ante el diagnóstico de enfermedad de Addison, los controles posteriores del paciente para el posible diagnóstico precoz del resto de las enfermedades asociadas. Con frecuencia se asocia anticuerpos anti-células parietales positivos.(3, 5, 8, 9)
El síndrome tipo III es heterogéneo. Consta de enfermedad tiroidea autoinmune junto con cualquier disfunción glandular excluyendo a la glándula suprarrenal. De comienzo en la edad adulta. Su más frecuente asociación es con la disfunción de los islotes pancreáticos, y la consecuente aparición de diabetes. Es el que se asocia con más frecuencia a enfermedades reumatológicas de tipo autoinmune, aunque no es rara su coexistencia con trastornos autoinmunes de tipo cutáneos como la alopecia o el vitiligo, o con anemia perniciosa. Su tipo de herencia está mal definida. Parece ser de tipo dominante, con alta penetrancia, similar al de tipo II. También ha sido asociada a HLA DR3. Varias publicaciones reportan su asociación a enfermedad celíaca o sarcoidosis.(5, 8, 9)
El riesgo de sufrir una segunda enfermedad autoinmune está incrementado en la diabetes mellitus tipo 1. Una de cada siete personas con diabetes tipo 1 sufre síndrome poliglandular autoinmune tipo II; un porcentaje suficientemente alto como para justificar la búsqueda de asociaciones en disfunciones endocrinológicas en pacientes con diabetes juvenil.(5, 6, 7, 8)
Se describe en la literatura actual el tipo IV, con subtipos A, B, C, D y así sucesivamente según los nuevos casos que se reportan.(10, 11, 12, 13)

 

PRESENTACIÓN DEL CASO
Motivo de consulta: Pérdida de peso, irritabilidad y diarreas frecuentes.
HEA: Paciente femenina de 41 años de edad con antecedentes de padecer HTA desde hace 10 años que se medica con nifedipino 1 tableta cada 12 hora e hidroclorotiazida 1 tableta por día y vitiligo hace 4 años para lo cual lleva tratamiento con melaginina en ungüento tópico. Acude refiriendo que hace aproximadamente 6 meses ha perdido 10 kilogramos, además presenta cambios de conducta, ya que se torna agresiva a veces sin motivo, irritable y muy ansiosa, refiere insomnio diurno y nocturno, y tendencia a la hiperactividad constante, acompañando su sintomatología apetito aumentado, ingestión de mucha agua y orinas abundantes. Presenta deposiciones blandas y escasas de 3 a 4 veces en el día.
APF: Hermana con bocio difuso, no tóxico, Abuela materna: Diabetes Mellitus tipo 2
Hábitos tóxicos: alcohol ocasional, no fuma, café 3 tazas por día
Examen Físico
Peso: 100 kg, Talla: 1.68 cm; IMC: 35,4kg/m2
Facie hipertiroidea, exoftalmo bilateral a predominio derecho, conjuntiva hiperémicas, epifora. Signo de von Grafe, Stillwake y Moevilus positivos
Piel: Caliente y húmeda
Tiroides: grado II de 60g de consistencia elástica, no doloroso ni adherido a planos profundos
ACV: FC: 118 TA: 140/60 mm Hg
Índice de tirotoxicosis: 26 puntos.
ID: Síndrome poliglandular autoinmune tipo III

Complementarios:
Hb: 12.4 g/l
Creatinina 96.2 mmol/l
TGP 24 UI
TGO 27 UI
Acido Úrico 224,5 mmol/l
TSH: 0.01 (suprimida)
T4 total: 273.9 (elevada)
Cortisol basal: 525 nmol/L
Anti-TPO 4845.6 UI/ml (muy elevados)
Anti-Tg <30 UI/ml
PTG-oral glucémias - insulinemias
ayuno 8,7mmol/l 48.7 uIU/ml
2h 15,1mmol/l 146.3 uIU/ml
HOMA-IR: 18.8

La paciente de vista frontal (anexo 1); se observa obesidad, vitíligo y facie hipertiroidea. Se puede observar exoftalmo bilateral asimétrico a predominio derecho y conjuntiva hiperémica propia de oftalmopatía aguda.
La paciente de vista lateral (anexo 2); se observa obesidad, vitíligo, bocio y facies hipertiroidea. Se puede observar exoftalmos bilateral a predominio derecho y conjuntiva hiperemicas propia de oftalmopatía aguda.

Tratamiento inicial prescrito
Reposo físico y mental
Dieta hiperproteica e hipercalórica
Vitaminas del complejo B
Propiltiuracilo 50mg 6tab al día
Propanolol 40mg 1 tab cada 8h
Fenobarbital 100mg 1tab a las 9pm
Dieta que se modificó por el debut de la diabetes mellitus.
Medicamentos que se fueron disminuyendo en dosificación en consultas sucesivas según remisión de la clínica y bioquímica del hipertiroidismo.
Actualmente, se le retiraron los medicamentos para el hipertiroidismo y se encuentra en seguimiento para administración de radioyodo 131. La diabetes se encuentra pendiente de clasificación final en dependencia de los resultados de anticuerpos para determinar si es una diabetes autoinmune. No se pudo determinar anticuerpos para glándulas suprarrenales ni enfermedad celíaca.


Discusión
Las enfermedades autoinmunes resultan de la pérdida de tolerancia inmunológica, a partir de un determinante genético dado, por mutaciones génicas específicas, relacionado al complejo mayor de histocompatiblidad, en el que distintos fenotipos de HLA estarían involucrados. La inmunidad celular jugaría un rol predominante en la patogenia del síndrome poliglandular autoinmune, mediante la cual se produce la infiltración de linfocitos T y liberación de citoquinas que lleva a la destrucción celular progresiva con necrosis y fibrosis posterior de la glándula involucrada. En nuestra paciente se pudo identificar el antecedente familiar de hermana portadora de bocio difuso, no toxico aun no estudiado.(1, 2, 15)
Ella presenta un cuadro clínico compatible con el SPA III completo. Presentaba antecedente de vitíligo al momento del diagnóstico del bocio toxico difuso. En el curso del tratamiento del mismo aparece la diabetes, interpretándose la misma como tipo 2 por la obesidad (Peso: 100kg, Talla: 1.68 cm; IMC: 35,4kg/m2) y la insulinoresistencia probado según HOMA-IR >2,6. Por motivo de la diabetes y la obesidad se modificó la dieta, aunque ya había comenzado la pérdida de peso atribuido a la enfermedad de Graves Basedow que incluso una vez controlada, la paciente continúa perdiendo peso, de forma progresiva. El debut de la diabetes mellitus en la cuarta década de la vida, con obesidad, al diagnosticarla sugiere tipo 2; pero debería descartarse diabetes autoinmune, debido a la presencia de otras enfermedades autoinmunes que genéticamente la predisponen a desencadenar la respuesta inmune contra los islotes pancreáticos. (1, 4, 10, 11)
Si bien, el SPA III es el que se asocia con más frecuencia a enfermedades reumatológicas de tipo autoinmune. Aunque no es rara su coexistencia con trastornos autoinmunes de tipo cutáneos como la alopecia o el vitíligo, o de la anemia perniciosa, la presencia del BTD conjuntamente con el vitíligo nos hace diagnostico pero aun se debe descartar la posibilidad de autoinmunidad contra otros tejidos glandulares ya que si se prueba la presencia de anticuerpos contra las glándulas suprarrenales, lo cual las llevaría a una destrucción progresiva de su parénquima con la resultante insuficiencia suprarrenal, nos haría clasificarla como un síndrome de Smith (SPA tipo II), esta es una posibilidad que no debemos descartar y además no sabemos en qué momento puede presentarse. (4, 5, 6)
De la analítica básica de laboratorio se destaca: Na+ y K+ normales, hemograma, azoemia, creatinina, funcional y enzimograma hepático: sin alteraciones. En lo que refiere al estudio hormonal el cortisol resultó normal. El estudio inmunológico mostró: auto-anticuerpos anti-peroxidasa tiroidea positivos y anti-tiroglobulina negativos. No se pudieron realizar antiadrenales buscando posible autoinmunidad contra las suprarrenales, ni anti-gladina, buscando enfermedad celiaca. Los ICA y anti GAD buscando inmunidad pancreática no se pudieron procesar porque en los centros en que se realiza se destina solo a sus investigaciones y nos encontramos en espera de la disponibilidad para procesar nuestra muestra ya entregada. (3, 5, 6, 7)
Por lo referido hasta el momento actual no se puede plantear que nuestra paciente sea portadora de un SPA II pero no se puede dejar de vigilar esta posibilidad porque su prevalencia se ha estimado en 1,5 a 4,5 casos por 100.000 habitantes, siendo el más común de los SPA. Afecta preferentemente a mujeres de mediana edad (edad media: 35 años), tal como el caso que presentamos, Puede surgir en varias generaciones de una misma familia ya que se hereda de forma autosómica dominante con penetrancia incompleta. Se le ha vinculado con diferentes alelos HLA, particularmente con una mayor prevalencia de HLA-DR3 y/o DR4 para los cuales aún no tenemos disponibilidad de diagnóstico genético. Es condición indispensable la presencia de insuficiencia adrenal para hacer su diagnóstico, pudiendo muchas veces ésta preceder a las otras endocrinopatías (enfermedad tiroidea autoinmune y/o DM tipo1), aun cuando su curso sea aparentemente indolente. Se considera que aproximadamente 75% de los casos de SPA tipo II se presentan con la combinación de falla adrenal y falla tiroidea. Puede asociar enfermedades autoinmunes menores como vitíligo, gastritis crónica atrófica, hipogonadismo hipergonadotrópico, etc. En orden decreciente, las enfermedades que forman parte del SPA tipo II son: insuficiencia suprarrenal (100%), tiroiditis autoinmune (69%), DM (52%), vitíligo (11%), hipogonadismo (9%).. (1, 3, 9, 10, 12, 14)

 

Conclusión
Se diagnosticó y trató una paciente portadora de SPA tipo III.

 

Referencias Bibliograficas
1. Kahaly G. Poligladular Autoimmune syndromes. Europ J Endocrinol, 2009, 161:11-20.
2. Gregory A., Brent P., Reed Larsen P, Davies T. Hipothiroidism and tyroiditis. En: Williams Tratado de endocrinología. 11na Edición. Editorial Elsevier; 2010.p.305-449.
3. Alimohammadi M, Bjo¨rklund P, Hallgren A, et al. Autoimmune polyendocrine syndrome type 1 and NALP5, a parathyroid autoantigen. N Engl J Med 2008;358(10):1018–1028
4. Anderson, M.S. Update in endocrine autoimmunity. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008.; 93, 3663–3670.
5. Bøe Wolff, A.S., Oftedal, B., Johansson, S., Bruland, O., Løva° s, K., Meager, A., Pedersen, C., Husebye, E.S., and Knappskog, P.M. AIRE variations in Addison’s disease and autoimmune polyendocrine syndromes (APS): partial gene deletions contribute to APS I. Genes Immun. 2008.; 9, 130–136
6. Hari Kumar KV, Priya S, Sharma R, Kapoor U, Saini M, Bisht YS. Autoimmune Thyroid Disease in Vitiligo: Prevalence Study from India. Endocr Pract. 2011 Sep 22:1-14.
7. Cho SB, Kim JH, Cho S, Park JM, Park YK, Oh SH, Vitiligo in children and adolescents: association with thyroid dysfunction. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2011 Jan;25(1):64-7.
8. Wehbe E, Grant ME. Severe hyponatremia and Schmidt’s syndrome. Clin Exp Nephrol, 2008, 12(3):211-214.
9. Venanzi ES, Melamed R, Mathis D, Benoist C. The variable immunological self: genetic variation and nongenetic noise in Aire-regulated transcription. Proc Natl Acad Sci U S A 2008; 105(41):15860–15865
10. Yanes Quesada M., Turcios Tristá S., Alaves Martín E., Cruz Hernández J., Rodríguez Fernández L., Yanes Quesada M. A. et al . Caracterización clínica y funcional en pacientes con diagnóstico inicial de tiroiditis de Hashimoto en el año 2007. Rev Cubana Endocrinol [revista en la Internet]. 2008 Ago [citado 2012 Mar 20] ; 19(2): . Disponible en: http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1561-29532008000200002&lng=es
11. Ochoa Torres F., Ruiz Hernández L.. Valor de la determinación de anticuerpos antitiroideos plasmáticos para el diagnóstico de tiroiditis crónica autoinmune. Rev Cubana Endocrinol [revista en la Internet]. 2001 Ago [citado 2012 Mar 20] ; 12(2): . Disponible en: http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1561-29532001000200002&lng=es
12. Manuela Dittmar M., Kahaly G.J., Genetics of the Autoimmune Polyglandular Syndrome Type 3 Variant, 2010, THYROID, Vol 20, (7)
13. Oelkers W. Adrenal insufficiency. Current-concepts. N Engl J Med, 2009, 996;335:1206-12
14. Owen CJ, Cheetham TD. Diagnosis and manage¬ment of polyendocrinopathy syndromes. Endocrinol Metab Clin North Am, 2009, 38: 419-436.

 

ANEXOS
Anexo 1: Vista Frontal de la paciente.