Revisión bibliográfica

Universidad de Ciencias Médicas de Granma

Filial de Ciencias Médicas de Bayamo

 

Implicación Fisiológica del Sistema Cannabinoide Endógeno

 

Autores:

Roger Manuel Pérez Rivas

Reidienis Ricardo Infante Cedeño

Rafael Alejandro Pérez Leyva

Tutores:

Lic. Maythe Pelaez Llorente

MSc. Dra. Betania Martinez Rodríguez

Estudiante de 2do año de medicina.

Estudiante de 1er año de medicina.

Especialista de 1er grado de Fisiología Normal y Patológica. Profesora Asistente.

Especialista de 1er grado de Fisiología Normal y Patológica. Profesora

Asistente. Máster en Longevidad Satisfactoria.

 

RESUMEN

Se realizó una revisión bibliográfica de 42 artículos para profundizar en aspectos relacionados con la implicación fisiológica del sistema cannabinoide endógeno. Se corroboró que este sistema es capaz de modular gran variedad de efectos fisiológicos, ya que nuestro cerebro, así como muchos órganos periféricos, fabrican y utilizan los cannabinoides endógenos. Sus principales dianas moleculares son los receptores de cannabinoides tipo 1 y tipo 2. Se encontró que el sistema endocannabinoide es un modulador que influye en los tres sistemas esenciales de regulación fisiológica: el sistema nervioso, el sistema inmune y el sistema endocrino, manifestando propiedades neuroprotectora, analgésica, antiemética, antiglaucomatosa, y regulador de la ingesta. La manipulación farmacológica de este sistema de modulación con moléculas progresivamente más selectivas, en cuanto a las dianas sobre las que pueden actuar, puede proporcionar beneficio terapéutico en diversas patologías.

Palabras clave: Sistema endocannabinoide, sistema de modulación, cannabinoides endógenos.

INTRODUCCIÓN

Se conoce que desde hace miles de años se utiliza la cannabis sativa (Marihuana) por sus efectos psicoactivos y terapéuticos. (1) Pero no fue hasta la década del 90 que se descubrió la existencia en el cuerpo humano de un sistema cannabinoide, implicado en múltiples procesos fisiológicos y cuya alteración estaba relacionada con muy diversos tipos de patologías. Nuestro cerebro, así como muchos órganos periféricos, fabrican, contienen y utilizan una serie de moléculas que denominamos cannabinoides endógenos o “endocannabinoides” que, aunque estructuralmente diferentes a los cannabinoides presentes en la marihuana, el hachís o cualquier otra preparación de la cannabis sativa, forman parte de un sistema de modulación del organismo que contiene las dianas sobre las que actúan los cannabinoides vegetales. (2)

El Sistema Cannabinoide Endógeno (SCE) o Endocannabinoide es un nuevo sistema regulador capaz de modular gran variedad de efectos fisiológicos, formado por ligandos endógenos, receptores específicos y mecanismos de síntesis y degradación. Los ligandos endógenos, son una  nueva clase de reguladores lipídicos entre los que se encuentran amidas y ésteres de ácidos grasos de cadena poliinsaturada. Sus principales dianas moleculares son los receptores de cannabinoides tipo 1 o CB1 y tipo 2 o CB2 . Durante la década del 90, el trabajo experimental con cannabinoides marcados con isótopos radiactivos permitió establecer mapas de sus receptores. El primer receptor para cannabinoides en tejido nervioso se clonó e identificó en 1990. En 1993 se clonó, en células del sistema inmunológico el receptor CB2. La distribución de los receptores

CB1 guarda estrecha relación con los efectos farmacológicos de los cannabinoides. (3)

Basados en los efectos fisiológicos del Sistema Cannabinoide Endógeno en los últimos años se ha reavivado la polémica sobre la utilidad terapéutica de la cannabis sativa, en parte debido a la presión de pacientes que lo han usado en forma de automedicación para distintas indicaciones. En el año 2002 se aprobó y regularizó su uso terapéutico en Canadá y Holanda. En Holanda se ha aprobado también su dispensación directamente en las farmacias. En otros países europeos (Portugal, Alemania, Bélgica y Suiza) se han presentado propuestas a sus respectivos gobiernos para despenalizarlo. El Parlamento catalán aprobó recientemente una resolución en la que instaba al Gobierno de la Generalitat a «impulsar en el ámbito de Cataluña un proyecto de investigación, en el marco de ensayos clínicos, sobre el uso terapéutico de los derivados cannabinoides para tratar enfermedades sobre las que hay indicios o antecedentes científicos de su utilidad». En el Reino Unido el gobierno ha reclasificado recientemente el Cannabis, que ha pasado del grupo B de la lista de estupefacientes (drogas de abuso, como cocaína y barbitúricos) al C (drogas con menor potencial de abuso, como anabolizantes o esteroides). (4,5)

Sobre la base de los efectos fisiológicos del SCE la manipulación farmacológica del mismo, con moléculas progresivamente más selectivas, en cuanto a las dianas sobre las que pueden actuar, puede proporcionar beneficio terapéutico en diversas patologías. (3)

A pesar de toda esta actual revolución en el estudio de este nuevo sistema modulador todavía existen muchos profesionales de la salud que desconocen su existencia así como la posible intervención sobre este sistema con fines terapéuticos; hecho que nos motivó a la realización de este trabajo con el fin de profundizar en aspectos relacionados con la implicación fisiológica del sistema cannabinoide endógeno.

 

OBJETIVO

Describir la implicación fisiológica del sistema cannabinoide endógeno.

 

DESARROLLO

 Endocannabinoides

Los endocannabinoides se definen como compuestos endógenos, producidos en diferentes órganos y tejidos, capaces de unirse a los receptores de cannabinoides. En la actualidad se han identificado varios tipos de cannabinoides endógenos, todos de naturaleza lipídica y derivados de ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga. Se sintetizan a partir de la N-araquidonil-fosfatidil-etanolamina en la membrana celular, y son degradados aparentemente por hidrolasas de ácidos grasos. La síntesis de los cannabinoides es modulada por las concentraciones intracelulares de Ca2+ aunque, a diferencia de otros neurotransmisores, los endocannabinoides no se almacenan en vesículas sinápticas, sino que se liberan directamente de la membrana celular. (6)

Los endocannabinoides una vez sintetizados y liberados, son internalizados de nuevo en la célula mediante un sistema de recaptación que incluye diversas enzimas hidrolíticas. Algunos de los endocannabinoides también pueden unirse a otros receptores. (7)

Principales endocannabinoides

La anandamida (N-araquidonoiletanolamina, AEA): primer endocannabinoide descubierto. Los investigadores que la descubrieron la denominaron así, porque que deriva de una palabra en sánscrito, ananda, que quiere decir “el bienestar interior”, “la gloria”, “la bienaventuranza” El 2-araquidonoilglicerol (2-AG).El 2-araquidonil gliceril éter (noladin eter). O-araquidonoiletanolamina (virodhamina) N-araquidonoil dopamina (NADA) (8)

N-oleoildopamina

En humanos, se ha descrito la presencia de anandamida en cerebro y en tejidos periféricos como bazo, corazón, testículos, útero y endotelio vascular. (8) Las áreas del cerebro que tienen mayor concentración de anandamida (corteza hipocampal, estriado y cerebelo) coinciden con las zonas en las que la expresión de CB1 es mayor. Sin embargo, los niveles encontrados en fluidos corporales, plasma, suero o líquido cefalorraquídeo son relativamente bajos, lo que apoya la idea de que la anandamida actúa localmente, produciéndose cerca de sus lugares de acción. Uno de los tejidos con mayor concentración de anandamida es el útero, lo que indica el papel relevante de esta sustancia en la reproducción. Por otra parte, se ha detectado la presencia de 2-AG en cerebro, intestino, páncreas, bazo, hígado, pulmón y riñón. (9)

Los niveles de estos endocannabinoides varían en respuesta a diferentes estímulos, en los distintos estadíos del desarrollo y en diversas situaciones patológicas, lo que resalta la importancia fisiopatológica del SCE y posibilita la intervención  sobre este sistema  con fines terapéuticos. (10)

Localizacn de los receptores endocannabinoides

Los receptores CB1 se encuentran principalmente en el sistema nervioso central, en concentraciones elevadas, en los ganglios basales, cerebelo, hipocampo, hipotálamo y región posterior de la médula espinal. Los efectos de estos compuestos sobre la coordinación motora, función cognitiva, memoria, ansiedad, funciones endocrinas y dolor se han relacionado con su acción en estas regiones. También se ha identificado la presencia de receptores CB1 en el sistema nervioso periférico, retina, testículos, corazón, intestino delgado, próstata, vejiga urinaria y útero, pero se desconocen sus funciones precisas en la mayoría de estos órganos o tejidos. La concentración de receptores CB1 en el organismo es muy superior a la de los receptores noradrenérgicos, dopaminérgicos u opiáceos. Los receptores CB2 se encuentran sobre todo en los macrófagos y en el bazo, y se han relacionado con el sistema inmunitario. (11)

Mecanismo de acción de los cannabinoides endógenos

La unión de los cannabinoides a sus receptores desencadena una cascada de segundos mensajeros. Inicialmente activan una proteína G que, a través de la subunidad a, modula la actividad de la adenilato ciclasa, la cual, a su vez, regula los niveles de adenosín monofosfato cíclico (AMPc) que modula la actividad de la proteína cinasa A (PKA). Finalmente, la activación de cinasas lleva a la fosforilación de diversas proteínas, incluyendo canales iónicos, proteínas de vesículas sinápticas, proteínas que regulan la transcripción genética y enzimas. Se ha demostrado que los cannabinoides inhiben canales de calcio dependientes de voltaje y que pueden también activar o inhibir corrientes de potasio. El efecto combinado sobre estos dos tipos de canales parece la base de la inhibición que los cannabinoides ejercen en la liberación de otros neurotransmisores. (12,13)

Otros efectos que pueden producir los cannabinoides son el aumento de la producción de óxido nítrico (NO) y la activación de la proteína cinasa C (PKC); también hay reportes que indican la activación de la cinasa activada por mitógenos, la proteína cinasa B, fosfolipasas y el aumento de los niveles de calcio a expensas de los compartimentos intracelulares. (14)

Efectos fisiológicos

El sistema endocanabinoide (SCE) es un sistema modulador que influye en los tres sistemas esenciales de regulación fisiológica: el sistema nervioso, el sistema inmune y el sistema endocrino. Abordaremos las acciones fisiológicas de los endocannabinoides tomando como punto de partida sus efectos sobre los sistemas antes mencionados.

Efectos sobre el Sistema Nervioso:

Los endocanabinoide producen la atenuación de la neurotransmisión por un mecanismo de inhibición presináptica. La activación de los receptores de cannabinoides en la neurona presináptica produce una inhibición, en diferentes regiones del cerebro, de la liberación de neurotransmisores excitadores e inhibidores como, GABA, Glutámico, serotonina, noradrenalina, dopamina o acetilcolina. De manera que el cannabinoide se produce en la neurona postsináptica, se libera en la hendidura sináptica y actúa sobre los receptores localizados en la neurona presináptica. La activación de estos receptores, a través de las diferentes vías de señalización intracelular y tras la modulación de los diferentes canales iónicos, produciría una inhibición del neurotransmisor de la neurona presináptica. (15,16)

Para que se sintetice el endocannabinoide, la neurona postsináptica tiene que aumentar su concentración intracelular de calcio, es decir, ha de sufrir una despolarización. Por ello se dice que los endocannabinoides son neurotransmisores retrógados, porque actúan en sentido inverso, desde la neurona postsináptica hacia la presináptica. Si la sinapsis es de tipo excitatorio, la acción del cannabinoide será la de suprimir una excitación y en ese caso se habla de “supresión de excitación inducida por despolarización” (DSE, del inglés depolarization-induced supressión of excitation), mientras que si la sinapsis es de tipo inhibitorio, el cannabinoide producirá una “supresión de inhibición inducida por despolarización” (DSI, del inglés depolarization-induced supresión of inhibition). Aunque todavía quedan algunas cuestiones por aclarar, este sería el mecanismo por el cual el sistema cannabinoide endógeno regularía la plasticidad neuronal produciendo los efectos fisiológicos conocidos sobre la memoria, aprendizaje, procesos de recompensa, funciones motoras, respuesta al dolor y control del apetito. (17-19)

Efecto antinociceptivo:

Los estudios experimentales han demostrado que el efecto antinociceptivo agudo está mediado por estimulación de receptores CB-1 localizados en el Sistema Nervioso Central. Ellos activan el sistema endocannabinoide lo que disminuye la excitabilidad de la membrana y la actividad neuronal, por lo tanto, el resultado final es la reducción de la liberación de neurotransmisores de la vía nociceptiva.

Efecto Neuroprotector

Se produce por la activación de los receptores CB que conduce al cierre de los canales de Ca2+, limitando así el aumento intracelular de este catión, por lo que actúan directamente  sobre uno de los factores  cruciales  que conducen a la muerte celular  tras una isquemia cerebral (20); este efecto depende en parte de la concentración de cAMP. (21) Por otra parte, el cierre de canales de Ca2+ parece ser el principal responsable de otro efecto importante para el potencial neuroprotector de los cannabinoides: la reducción de la liberación de glutamato (22) Y bloqueantes de receptores de glutamato que son los responsables de la excitotoxicidad glial. (23,24)

Muchos investigadores confirman que el efecto neuroprotector, inmunomodulador, y anti- inflamatorio le da potencialidades terapéuticas a los cannabinoides para su uso de en la Enfermedad de Parkinson, de Huntington, de Alzheimer y en la esclerosis multiple. Hay numerosos estudios acerca de la esclerosis múltiple que han demostrado que los cannabinoides puede ayudar a reducir el miedo, los temblores, el insomnio y la espasticidad. (25)

Existen estudios que hacen suponer que puede ralentizar otras enfermedades neurológicas como el Alzheimer; se ha demostrado que uno de los componentes de la marihuana (CB2) ralentiza el avance de esta destructiva enfermedad neurológica en animales, consiguiendo reducir la muerte de células nerviosas al 50%. Hoy en día se está probando en humanos. (26,27)

Efectos sobre el Sistema Endocrino:

De forma análoga a lo que ocurre en la neurotransmisión, el efecto general del SCE sobre el sistema endocrino es inhibitorio, observándose una alteración de las hormonas sexuales, la prolactina, la hormona de crecimiento y las hormonas tiroideas (28). Los cannabinoides ejercen efectos negativos sobre el sistema hipotálamo-hipófiso-gonadal, encontrándose una disminución tanto de la secreción de LH como de FSH en la que participan los receptores CB1 que se expresan en la hipófisis anterior (29). Los machos son más sensibles a la regulación de las hormonas sexuales por cannabinoides que las hembras. Por otra parte, los cannabinoides producen una alteración global de la función sexual masculina, inhibiendo la espermatogénesis, motilidad y capacitación espermática y la reacción acrosómica. (30)

El SCE también ejerce una regulación del eje hipotálamohipófiso-adrenal. Aunque estudios previos, utilizando cannabinoides sintéticos, parecían indicar que se producía un incremento en la producción de hormonas córticosuprarrenales, los datos recientes asignan al SCE un papel modulador inhibitorio del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal, de manera que en estado basal, existe un tono endocannabinoide que inhibe tanto la secreción de la hormona adrenocorticotropa (ACTH) como de glucocorticoides. De  esta manera, los endocannabinoides inhibirían la activación del eje frente a un estímulo estresante. (31)

Efectos sobre el Sistema Inmunológico:

Los efectos sobre el sistema inmunológico no están bien establecidos. Estudios experimentales muestran que la anandamida y el 2-AG tienen efecto inmunomodulador, de manera que pueden incrementar ciertas respuestas humorales y celulares (proliferación de los linfocitos B, linfocitos T y liberación de citocinas) según el modelo experimental y el tipo de célula inmunitaria. El efecto inmunomodulador está mediado sobre todo por los receptores CB2. (32)

Efectos sobre el Metabolismo y balance energético:

Cada vez son más numerosos los datos que indican que los endocannabinoides actúan como mediadores orexígenos. El SCE interviene en la regulación del apetito en áreas mesolímbicas del cerebro y actuando a través de los receptores CB1 del hipotálamo. (33) Los niveles de AEA y 2-AG aumentan en situaciones de ayuno. (34) Recientemente se ha descrito que los niveles de endocannabinoides y de N-aciletanolaminas están influenciados por el tipo de dieta. Concretamente el aceite de oliva y dietas ricas en ácidos grasos poliinsaturados aumentan los niveles de AEA. (35) Por otro lado, el SCE promueve la gluconeogénesis y la síntesis de ácidos grasos en tejidos periféricos. El papel del SEC en la regulación del apetito y del metabolismo energético se debe en gran parte a su acción sobre la quinasa activada por adenosina 5’-monofosfato (AMP quinasa o AMPK). La AMPK es una ser/thr quinasa que actúa como sensor del estado energético celular. Es activada por cualquier estímulo que reduzca los niveles de ATP aumentando los de AMP. Su activación pone en marcha reacciones catabólicas mientras que inhibe vías anabólicas. La AMPK está finamente regulada por varias hormonas entre las que se encuentran adiponectina, leptina y ghrelina. Los cannabinoides estimulan AMPK en el hipotálamo, induciendo un aumento del apetito, mientras que inhiben la AMPK del hígado y tejido adiposo produciendo efectos lipogénicos y diabetogénicos. Por otro lado, las hormonas que regulan AMPK también pueden regular el SCE. Concretamente la leptina induce la expresión de FAAH y por lo tanto disminuye los niveles de AEA mientras que la administración exógena de ghrelina aumenta el contenido endocanabinoide del hipotálamo. Todo ello establece una red de conexiones entre el Sistema Cannabinoide Endógeno, el Sistema Nervios Central y el Sistema Endocrino que permite una regulación fina y eficaz del balance energético y aumenta el potencial terapéutico de los cannabinoides. (36,37)

Efectos sobre el Sistema Cardiovascular:

En el sistema cardiovascular participaría en la regulación de la presión arterial. Se han propuesto 2 mecanismos: la modulación de la liberación de noradrenalina desde las terminaciones simpáticas y la activación directa de los receptores endoteliales CB1. (38)

Efecto anti-inflamatorio

Son muchos los estudios que en años posteriores han demostrado que los cannabinoides pueden inducir la inhibición de moléculas estimuladoras y la producción de citoquinas implicadas en la presentación antigénica, inhibición de la autoinmunidad mediada por células Th1, inhibición de citoquinas proinflamatorias como IL-1, IL-2, IL-12, TNF-alfa, o IFN-gamma, aumento de citoquinas anti-inflamatorias como el antagonista del receptor de IL-1, IL1Ra, IL-4 e IL-10, así como control de la apoptosis de células autorreactivas. (39)

Otros efectos de los endocannabinoides:

Muchos estudios afirman que son eficaces frente a las náuseas producidas por tratamientos de quimioterapia o de tratamiento contra el Sindrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), su efecto estimulante del apetito ayuda a combatir la inapetencia, así como la anorexia. También puede ayudar a reducir la presión ocular asociados a glaucoma. (40-43)

CONCLUSIONES

La amplia variedad de acciones fisiológicas del sistema cannabinoide endógeno donde se destaca su propiedad neuroprotectora, analgésica, antiemética, antiglaucomatosa, y regulador de la ingesta de los cannabinoides, ha abierto la posibilidad de desarrollar compuestos farmacológicamente activos sobre sus receptores y mecanismos de regulación de sus niveles, que puedan ser útiles en el tratamiento de diversas patologías.

 

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