Aspectos clínicos y genéticos de la Hiperplasia Adrenal Congénita por déficit de 21 hidroxilasa: una puesta al día.

 

Dr. José María Basain Valdés.

Especialista de Primer Grado en Medicina General Integral.

Profesor Instructor.

Facultad de Ciencias Médicas Finlay-Albarrán.

 

Dra. María del Carmen Valdés Alonso.

Especialista de Primer y Segundo Grado en Endocrinología.

Master en Nutrición en Salud Pública.

Profesora Asistente. Facultad de Ciencias Médicas Finlay-Albarrán.

 

INTRODUCCIÓN

El término de Hiperplasia Adrenal Congénita (HAC) se refiere a un grupo de enfermedades cuya causa es un déficit en la biosíntesis de cortisol. En estas se suspende el control negativo que ejerce el cortisol sobre la secreción de ACTH, lo cual produce hipersecreción de la misma. Lo anterior es causa directa de la hipertrofia de las glándulas suprarrenales. La HAC podemos  clasificarla  en dos grandes grupos: 1-4

 

  1. Cuando el déficit enzimático solo afecta a la biosíntesis suprarrenal
  2. Déficit  en 21-hidroxilasa
  3. Déficit de 11- beta hidroxilasa.
  4. Déficit en aldosintetasa.

 

  1. Cuando el déficit afecta a la vez la biosíntesis de las hormonas sexuales, de cortisol y de la aldosterona.
  1. Defecto de conversión del colesterol en prednenolona
  2. Déficit de 3 beta hidroxiesteroide deshidrogenada
  3. Déficit en 11 alfa hidroxilasa.

 

Cuando en la Hiperplasia Adrenal Congénita se compromete  únicamente  la biosíntesis suprarrenal, se afectan    esencialmente a los citocromos P450c21 y P450c11. Se acompañan de virilización en el sexo femenino y son la causa más frecuente de pseudohermafroditismo femenino, por el contrario en el varón son causa de genitales de gran tamaño. 5,6

 

DÉFICIT  21 HIDROXILASA

EPIDEMIOLOGÍA

El déficit de 21 hidroxilasa  representa del 90 al 92% de todas las causas de Hiperplasia Adrenal Congénita. La incidencia de la enfermedad es por términos medios es de 1: 5000 nacimientos, con marcadas variaciones étnicas. 3

 

Es una enfermedad autosómica recesiva, en la cual según,  Dupont y colaboradores existe una estrecha relación genética entre el gen de la 21 hidroxilasa y el locus B del sistema mayor de histocompatibilidad. 2, 6

 

ETIOLOGÍA

Las formas clínicas del déficit en 21 hidroxilasa están asociadas con una afección del gen que codifica el citocromo P450c21. Este fue descubierto en 1984 y se localizó en el brazo corto del cromosoma 6. En realidad, existen dos genes el CYP21A  y el CYP21B, la gran frecuencia de recombinaciones e intercambios entre los genes se correlaciona con el grado de afectación de la actividad de la 21 hidroxilasa, así como con la forma de presentación de la enfermedad.

 

 

 

 

CLASIFICACIÓN

 

CUADRO  CLÍNICO

Desde el punto de vista clínico las formas clásicas (congénitas)  por definición, son las formas severas de la enfermedad que se expresan ya en útero. En el periodo crítico de diferenciación de los órganos genitales externos, el cojinete genital es muy sensible a la acción de este exceso de testosterona y dihidrotestosterona, y por ello los fetos femeninos se virilizan. Por el contrario en el feto masculino que tiene una secreción testicular normal, un aporte suplementario de testosterona/dihidrotestosterona carece de efecto sobre su diferenciación sexual pero si influye en el tamaño del pene por acción de los andrógenos. 1,7,8

 

En la niña, la ambigüedad de los órganos genitales externos presentan aspectos de gravedad variable que van desde una simple hipertrofia del clítoris, con o sin fusión de los cojinetes genitales, a un fenotipo con criptorquídea. Estos niños tienen sin embargo, ovarios, útero y trompas de Falopio  normales.

 

En la niña, la presentación clínica de las formas clásicas perdedoras de sal es  típicamente  la de un recién nacido con trastornos de la diferenciación sexual que puede llamar la atención desde el nacimiento y que desarrolla muy rápidamente un síndrome de pérdida de sal. En el niño, el diagnóstico es a menudo más tardío, a las dos o tres semanas de vida, y se debe tener presente ante un síndrome de pérdida de sal que se acompañe de  hiperpigmentación de los genitales externos y desarrollo del pene pero no de los testes. 9

 

La placenta y las funciones renal y suprarrenal maternas permiten mantener al feto afecto de HAC en homeostasis electrolítica, por ello, el síndrome de pérdida salina no se desarrolla hasta después del nacimiento y en general, solamente después de la primera semana de vida. La insuficiencia mineralocorticoide es la causa de depleción sódica por pérdida urinaria de sodio, pero la asociación con vómitos puede impedir la aparición de hipercaliemia. En ambos sexos, el síndrome de pérdida de sal se puede  manifestar  de forma insidiosa (diarreas, vómitos, ausencia de ganancia de peso, anorexia, astenia, entre otras,  o de forma súbita, es entonces cuando se puede desencadenar la crisis de descompensación suprarrenal con shock y colapso cardiovascular, por una infección banal intercurrente. El déficit en glucocorticoides afecta el metabolismo glucídico y agrava el colapso cardiovascular. Estos niños pueden presentar una hipoglicemia severa, que puede tener temible secuelas neurológicas en ausencia de un tratamiento específico. 10

 

En las formas clásicas sin pérdidas de sal, la ambigüedad sexual presente en la niña debe hacernos evocar el diagnóstico desde el nacimiento. El diagnóstico es más difícil en el recién nacido masculino, pues se trata de una enfermedad influida por el sexo, y a menudo se realiza tardíamente ante la aparición de signos de virilización (pseudopubertad precoz), con aceleración del crecimiento y de la maduración ósea. Los pacientes que presentan una forma no clásica del déficit de 21 hidroxilasa son aparentemente normales al nacer pero presentan signos de hiperandrogenia más tarde en su vida. En estas formas no clásicas hay una aceleración de andrógenos suprarrenales, la cual eventualmente, está asociada en la niña a una alteración de los mecanismos de control de los andrógenos ováricos; por ello, la forma no clásica se expresa más a menudo en la niña en periodo peripuberal. También puede presentarse en una edad más precoz bajo la forma de una pseudopubertad precoz en los dos sexos. 9

 

Los signos clínicos no son específicos de una etiología dada, pudiendo manifestarse la hiperandrogenia. Esquemáticamente, podemos ver en el niño de ambos sexos una aceleración inexplicada de la velocidad de crecimiento y de la maduración ósea, una pubarquia precoz (aparición de vellosidad púbica y/o axilar antes de los 8 años en la niña y de los 10 en el varón) o un acné más menos severo aislado o no. 11

 

En período postpuberal, un cuadro de hiperandrogenia sólo concierne en la práctica a niñas jóvenes que presentan en particular un acné rebelde, hirsutismo, trastornos menstruales o infertilidad. Cada uno de estos síntomas puede ser aislados, predominantes o estar asociados con uno o más de los síntomas. 12,13

 

Finalmente, existen formas crípticas del déficit enzimático de 21 hidroxilasa  en la que el sujeto esta asintomático, a pesar de la existencia de un cierto grado de hiperandrogenia  biológica y una afección del gen de la 21 hidroxilasa. 14

 

DIAGNÓSTICO             

El diagnóstico de un déficit de  21 hidroxilasa  se realiza sobre la base de criterios biológicos y bioquímicos, mediante la determinación de 17 hidroxiprogesterona, testosterona y Δ4- androstenediona plasmáticas. (5, 15).

 

TRATAMIENTO

Con respecto al tratamiento es sustitutivo  y consiste en reemplazar las hormonas deficientes, lo cual es indispensable en las formas severas (perdedora de sal), para la supervivencia del niño. Los objetivos del tratamiento consisten en frenar la virilización, corregir el déficit de mineralocorticoides y evitar una depleción sódica, asegurando un crecimiento normal con el fin de permitir que la pubertad y posteriormente la función reproductora se realicen normalmente. 1,3,7,12,16

 

  1. Tratamiento glucocorticoide. La administración de cortisona o hidrocortisona permiten frenar la secreción de ACTH, y por tanto, la producción de andrógenos.  El tratamiento de elección es la hidrocortisona de 10-20 mg/m2/día y el acetato de cortisona de 12.5-18 mg/m2/día.
  2. Tratamiento mineralocorticoide. Sólo está indicado en las formas clásicas. En período neonatal, el síndrome de pérdida salina requiere un aporte hídrico y sódico inmediato. Cuando el tratamiento oral no es posible pueden utilizarse un suplemento de sal. Las necesidades en mineralocorticoides son esencialmente las mismas sea cual sea la talla del sujeto y se logra mediante la administración de 9-alfa-fluorhidrocortisona. (0.05-0.1mg/día)

 

La reparación quirúrgica de las malformaciones genitales tienen resultados satisfactorios, lo que junto a la posibilidad de una función ovárica normal, constituyen los mayores argumentos para tomar la decisión de que sean operadas en todos los casos y que las niñas sean educadas en el sexo femenino.

 

La fertilidad es posible en ambos  sexos, cuando el tratamiento se hace correctamente. En la niña la tasa de fertilidad parece ser más baja que en la población general. En el niño la fertilidad es mucho mejor. 17

 

El consejo genético debe realizarse en toda familia con un niño afectado de hiperplasia adrenal congénita. Este consejo deberá aportar a los padres toda la información disponible de manera clara y precisa sobre la enfermedad, su evolución, su transmisión, las posibilidades de diagnóstico prenatal y postnatal y de tratamiento prenatal y postnatal. 10

 

DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO PRENATAL

El diagnóstico y tratamiento prenatal no están indicados salvo que exista el riesgo en  una pareja de tener un niño afectado de una forma clásica del déficit de 21 hidroxilasa. Este riesgo debe valorarse de ser posible antes de adoptar la decisión de iniciar un embarazo. Si el caso índex es un niño de la pareja que presenta una forma clásica, los padres en un nuevo embarazo tendrán un riesgo de un 25% de tener otro niño afectado, y entonces se practicará el diagnóstico prenatal tras haber puesto en evidencia las mutaciones del CYP21B en ambos progenitores. Este estudio genético irá precedido de la determinación de la tasa basal de 17- hidroxiprogesterona para que no pase desapercibida una forma críptica en uno de los progenitores. 14,18

 

Si el caso índex es uno de los progenitores, el estudio genético se practicará igualmente antes que cualquier diagnóstico prenatal y se identificarán las mutaciones en los cromosomas.

 

La comprobación de tasas elevadas de 17 hidroxiprogesterona en el líquido amniótico de la madre con un feto afectado de déficit de 21 hidroxilasa ha abierto la vía del diagnóstico prenatal de esta afección.  El cariotipo y el tipaje del HLA en los amniocitos cultivados han aportado una segunda aproximación diagnóstica. El tratamiento prenatal  se realiza en la madre con dexametasona para evitar la virilización del feto femenino. 16

 

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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